Caso de consulta: una mujer menopáusica (13 meses sin regla) de 52 años y con IMC de 25,4 Kg/m2, acude a consulta solicitando consejo médico por presentar, desde hace aproximadamente 8 meses, síntomas de retirada consistentes en Flashes de intensidad progresiva, sudoración profusa nocturna, alteraciones del sueño y fatiga que están afectando su rendimiento laboral, sin síndrome genitourinario. No tiene Factores de Riesgo Cardiovasculares (FRCV) excepto por sedentarismo. Su madre fue diagnosticada de cáncer de mama a los 75 años y aporta una mamografía reciente normal. No se ha realizado nunca densitometría. Su preocupación es haber oído que la Terapéutica Hormonal Sustitutiva indicada para tratar sus síntomas postmenopáusicos puede ser peligrosa para su salud, aunque su bajo rendimiento en el trabajo le parece aún más preocupante que dicho riesgo. ¿Cuál debe ser nuestro consejo?
La menopáusia.
Es un proceso fisiológico que acontece en todas las mujeres hacia los 51 años, años mas o menos. Es debido a la disminución progresiva de la secreción de estrógenos por los ovarios, que decaen a concentraciones tan bajas como 10-20 mcg/ml, confirmándo el diagnóstico clínico. Los efectos de los estrógenos son muy variados y pueden ser: 1) beneficiosos, ya que conservan la masa ósea y disminuyen las fracturas y el riesgo de los accidentes cardiovascualres (ACV), y 2) perjudiciales, prinipamente cancerigenos, nerodegeneraticos, hepáticos y dérmicos. Por consiguiente, tanto su descenso como su reposicion asociara beneficios y perjuicios que deberemos sopesar.
Clínica de la menopáusia.-
Tras la caída de estrógenos (menopausia) la mayoría de las mujeres desarrollan,una serie de síntomas, como son:
1) Los síntomas vasomotores
Los presentan el 70-80% de las mujeres menopáusicas y consisten en episodios, de instauración y terminación brusca, de sensación transitoria de calor, ansiedad, escalofríos, sudoración nocturna y alteraciones del sueño, que producen fatiga y preocupación. Los episodios duran menos de 5 minutos y deterioran la calidad de vida de las pacientes. La intensidad debe ser muy variable, pues solo el 25% de las menopáusicas buscan ayuda médica. La duración media de los flases es algo mayor de 7 años, aunque varía según las razas. Además, un 10-20% de las pacientes pueden presentarlos hasta 20 años después de la retirada. Ciertos factores aumentan el riesgo de desarrollar flashes, como son: la raza hispánica, el sedentarismo, la menopausia temprana (espontanea o quirúrgica), el Indice de Masa Corporal alto, el hábito tabáquico, las alteraciones del estado de ánimo, el estrés postraumático, la violencia de género, la agresión sexual y el uso de moduladores de los receptores de estrógenos o inhibidores de la aromatasa.
2) Los síndromes genitourinarios
Son debidos a cambios en la vejiga, vulva y vagina trás la disminución de la concentración de estrógenos. Acontecen, aproximadamente en el 50% de las mujeres menopáusicas, y se expresan en clínica por sequedad vaginal, irritación, sensación de quemazón, dispareinuria (dolor en el acto sexual), urgencia, frecuencia, disuria y infecciones urinarias recurrentes, que pueden afectar las relaciones personales y maritales y disminuir la calidad de vida. Estos síntomas pueden llegar a ser muy molestos y deteriorar la calidad de vida de las pacientes.
3) Otras alteraciones
Aunque no se dan en todas las pacientes, son muy importantes como el aumento del riesgo de osteoporosis y fracturas, enfermedad cardiovascular y deterioro cognitivo. Ademas, todas ellas mejoran con el tratamiento hormonal sustitutivo.
Historia de La Terapéutica Hormonal Sustitutiva (THS).
Los datos epidemiológicos disponibles en el siglo pasado encontraron que esta Terapéutica tenia efectos beneficiosos: 1) mejoraba los síntomas vasomotores; 2) evitaba el descenso de la DMO y disminuia la frecuencia de fracturas patológicas; 3) reducía el riesgo de enfermedad cardiovascular, el de osteoporosis y el de demencia. Ademas, se sabía que la administración de hormonas locales disminuía los síndromes urogenitales. Consecuentemente, a finales del siglo pasado, millones de mujeres iniciaron tratamiento hormonal sustitutivo. Sin embargo, seguían controvertidos algunos de sus efectos potencialmente perjudiciales. Ante esta posibilidad se inicio el estudio Women`s Health Initiative (WHI) patrocinado por el National Heart, Lung, and Blood Institute para investigar la eficacia y la seguridad de la THS.
El WHI fue un estudio prospectivo y controlado de dos grupos de mujeres (normales e histerectomizadas) que se aleatorizaron para recibir THS o placebo. A las mujeres sin histerectomía previa se las proporciono terapia combinada de estrógenos y progesterona y a las histerectomizadas solo estrógenos. En ambos grupos de mujeres encontraron que las mujeres tratadas, en comparacion de las incluidas en placebo, tenía una incidencia más elevada de enfermedad cardiovascular, trombosis venosa y cáncer de mama, que se mantenia en todos los subgrupos de edad. Ante estos hallazgos la FDA recomendó precaucion en el uso de la THS. Tras este informe cundió el miedo a la THS y millones de mujeres la abandonaron.
Datos iniciales del WHI
Efectos beneficiosos de la THS
1- Mejoría de los Síntomas vasomotores
Esta perfectamente establecido que la THS es la terapia más eficaz para controlar los síntomas vasomotores. En un meta-análisis de Chrochan dicha terapéutica reduce la frecuencia semanal de los calores en un 75% y la severidad en el 87%, sin que existan diferencias entre la administración oral y la transdérmica (parches). Otras terapéuticas como veremos pueden ser eficaces, como los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS)
2.- Mejoría del síndrome genitourinario.
Estos síntomas mejoran con la terapéutica hormonal local, sin efectos secundarios relevantes (no mejoran con la THS). La FDA en su primer informe también alerto del uso de la terapéutica tópica, a pesar de la falta de evidencia. Sin embargo, actualmente su indicación es clara en presencia de síndrome urológico. El infradiagnóstico y infratratamiento de estos síntomas puede deteriorar las relaciones de pareja y la calidad de vida de las pacientes.
3.- Mejoría de la densidad mineral ósea y disminución del número de fracturas.-
En el estudio WHI la administración de estrógenos, tanto solos como combinados con progesterona, disminuye la perdida ósea y reducen el riesgo de fractura en un 33% en mujeres con y sin osteoporosis, un claro beneficio
4.- Disminución del cáncer de colon.
Ha sido informado en algunos estudios epidemiologicos que la THS combinada disminuye la frecuencia de colón, aunque necesita confirmación.
Efectos perjudiciales de la THS.
1.- Aumento del riesgo cardiovascular.
El grupo de mujeres normales se suspendió a los 5,6 años de seguimiento, por encontrarse en el grupo de tratadas un incremento del riesgo anual de EC del 0,6 por 1000, mujeres año, y de Ictus del 0,9 por mil mujeres año, con respecto al placebo. El grupo de mujeres con histerectomía previa se supendio a los 7,2 años por encontrarse, en el grupo tratado, un incremento en el riesgo anual de Ictus en 1,1 por mil mujeres año, cuando se comparó con el grupo placebo, sin beneficio cardiovascular estadístico. Los análisis iniciales por subgrupos no encontraron modificación del riesgo según la edad de las pacientes y el tiempo de menopausia.
2.- Otros riesgos.
En el grupo no histerectomizado aumento por dos el riesgo de tromboembolismo venoso y el riesgo de cáncer de mama y endometrio, Consecuentemente, ante estos datos, se suspendieron millones de tratamientos (6, 7)
Nuevos datos del WHI
Los resultados previos han cambiado a analizar detalladamente los beneficios y perjuicios de la THS en relación con la iniciación de la terapéutica, permitiendo cambiar las indicaciones actuales. Las nuevas evidencias clínicas sugieren que la THS no siempre es perjudicial, incluso dependiendo de la edad de inicio de la terapéutica y su distancia de la menopausia y el riesgo de las pacientes puede ser beneficiosa para muchas mujeres. Por consiguiente, la decisión de prescribir estrógenos debe estar guiada por, la edad de las pacientes, la situación clínica (intensidad de los síntomas y molestias que procuran), los antecedentes familiares y el riesgo personal de cáncer, TV y enfermedades cardiovasculares, que se balancearan con los beneficios observados con la THS y sus perjuicios.
El aumento de riesgo cardiovascular del primer informe de la WHI, sin diferencias entre grupos, ha cambiado en análisis más recientes (8) que consideran la edad en que comienza la terapia, en relación con el comienzo de la menopausia. Estos sugieren que el incremento del riego de ECV e Ictus se limita a las mujeres del WHI que la comienzan a partir de los 60 años, con mayor riesgo cuando el comienzo es a los 70 años. Por el contrario, no se observa incremento del riesgo en las mujeres que inician la terapia sustitutiva combinada antes de los 60 años, que incluso pueden tener menor riesgo.
2- Riesgo aumentado de cáncer de mama.- las mujeres que realizaron 4-5 años de terapéutica combinada en el estudio WHI tenían un riesgo de cáncer de mama mayor que las signadas a placebo (9,16) aunque, en análisis posteriores la diferencia no se mantuvo después de 13 años de control. Tampoco se observo más riesgo de cáncer en las mujeres que tomaron 7 años de estrógenos solos ni en las que usaron estrógenos vaginales.
3.- El riesgo de neoplasia de endometrio.- aumenta con el uso de estrógenos solos y el riesgo aumenta con la elevación de las dosis y la duración del tratamiento (11), por tanto, los estrógenos en mujeres no histerectomizadas se prescribirán siempre con progesterona. El riesgo de cáncer de ovario no incremento en el WIH.
4.- El riesgo de trombo-embolismo venoso.- esta situación fue dos veces más frecuente en las mujeres incluidas en el estudio WHI que recibieron combinación oral de estrógenos y progesterona que en las que tomaron placebo. Estudios observacionales posteriores han informado resultados similares con estrógenos orales, pero no con preparados transdérmicos (12) Por consiguiente estos deben ser la elección en pacientes con riesgo elevado de dicha situación.
5.- Riesgo de deterioro cognitivo.- la terapéutica hormonal solo incremento el riesgo en mujeres de 65 años o mayores (13) incluso, análisis Post hoc entre mujeres que iniciaron la terapéutica hormonal entre los 50 y los 59 años, no encontraron incremento del riesgo de disfunción cognitiva.
La mortalidad total y la THS.
Este nuevo dato es probablemente el de mayor importancia para decidir la terapéutica. Durante los 18 años de seguimiento (15) del estudio, en los sujetos sometidos a THS no se observo incremento en la mortalidad total, ni en la mortalidad por enfermedad cardiovascular, ni cáncer
Indicaciones actuales de la THS
Luego la THS esta indicada antes de los 60 años en mujeres con sintomas. Sin embargo, el inicio después de esta edad puede ser perjudicial. De todas formas, se evitara tratar las pacientes con antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular o tromboembólica previa. Por el contrario aboga a favor de su uso la presencia de osteoporosis o fracturas y tendremos cuidado en aquellas mujeres que tengan riesgo de cáncer aumentado.