Conocimientos biologicos básicos
En 2003, se comprobó que dos personas con mutaciones del gen que codifica la proteina convertassa de la sutilina kesina-9 (PCSK-9) tenian síntesis aumentada de la proteína codificada por dicho gen; la convertasa de la Sutilina kepsina 9 (PCSK-9), así como elevados niveles de colesterol-LDL. Un año más tarde se conoció el mecanismo de unión entre la mutacion genética y la hipercolesterolemia, que seguidamente revisamos
Mecanismo molecular responsable.
Las moléculas de PCSK9 son secretadas por el hígado a la sangre, donde se unen a moleculas de c-LDL circulante y forman un complejo PCSK9/c-LDL. Cuando las moléculas libres de c-LDL se une a su receptor hepático, ambos se introducen dentro del hepatocito. Después, el receptor recicla a la superficie de la célula para poder captar nuevas moléculas de c-LDL. Por el contrario, cuando las c-LDL unidas a PCSK9 se unen a los receptores LDL, tras introducirse en el hepatocito, los receptores de LDL se destruyen y no reciclan a la membrana. Esto disminuye el número de receptores en la superficie celular y, por tanto, la internalización de las LDL-c circulantes. El resultado es hipercolesterolemia.
Nuevos hallazgos.
Mas adelante, confirmando lo señalado, se demostró que los sujetos que tenían mutaciones con pérdida de función (síntesis disminuida de PCSK-9) tenían niveles de colesterol bajo y bajo riesgo de enfermedad coronaria. Ante lo señalado, la inhibición de la PCSK-9 se convirtió en una diana muy atractiva para reducir los niveles de LDL-c y controlar la hipercolesterolemia.
Ensayos clínicos
Hipótesis. Cuando la PCSK-9 es inhibida, como hemos señalado, se previene la degradación de los receptores de LDL internalizados, aumentando su concentracción en la membrana del hepatocito y la captación de LDL-c circulante, disminuyendo su concentracion en sangre.
Formas de inhibicion de la PCSK-9
Existen dos formas de inhibir la PCSK-9: la administracion de anticuerpos monoclonales contra la PCSK-9 que tras unirse a dicha sustancia la inhiben y la administracion de silenciadores de RNA responsables de la expresion del PCSK-9, uno de los cuales es el inclisiran. Por tanto, no es una vacuna sino un medicamento de acción molecular.
Los Ac monoclonales contra PCSK9.
Fue la primera estrategia empleada para reducir la actividad de la PCSK9. Disponemos de dos tipos de Ac monoclonales capaces de inhibir la PCSK9 circulante: el evolocumab y el alirocumab. Ambos reducen los niveles de LDL-c alrededor del 60% en los estudios FOURIER y ODYSSEY. Además, reducen la incidencia de eventos coronarios en un 15%. Ambos se administran en inyección subcutánea mensual o cada dos semanas. El tratamiento con evolocumab ha demostrado eficacia, adherencia tolerancia y seguridad administrado durante dos años en sujetos con alteración muscular tomando estatinas y los datos disponibles demuestran que se toleran en pacientes con bajas dosis de LDL-c.
Los silenciadores de la expresión del gen de PCSK9
Mediante la técnica de CRISPR editing puede bloquearse la expresión de PCSK9 silenciando los genes e imidiendo su edición. este es un proceso fisiologico postranscripcional que consigue que los genes selecionados sean apagados. Tratar con RNA de interferencia pequeños (siRNA) que pueden controlar la expresión de algunos genes incluyendo los responsables de metabolismo lipoproteico es una nueva estrategia terapeutica de la hipercolesteroemia.
El inclisiran.
Es un RNA de interferencia pequeño (siRNA) de doble cadena dirigido contra PCSK9. Datos de un estudio fase I en voluntarios con LDL de 100 mg/dl o menor encontró que una dosis única subcutánea de 300 mg redujo los niveles de PCSK9 alrededor del 75% y los de LDL-c del 50% a los 6 meses. Además, un régimen de dos dosis de 300 mg de inclisiran redujo los niveles de LDL-c 52,6% en el estudio fase 2 ORION-1,. Hasta la fecha no se han demostrado efectos secundarios con inclisirán. El efecto a largo plazo y en la HF están siendo investigados en el estudio ORION-4 y en un ensayo de fase tres, respectivamente. Consecuentemente, se recomendó el fármaco para tratar quellos pacientes con hipercolesterolemia que, mediantes las medidas hipolipemiantes clasicas (estatinas), no consigan bajar sus miveles de c-LDL por debajo de 100 mg/dl, incluso personalmente creemos que estaria indcado en los pacientes con episodio cardiovascular previo que no bajen su colesterol de 70 mg/dl.
Vacunas contra PCSK9.
El inclisiran es un medicamento con mecaniso de accion novedosa no una vacuna. El concepto de vacuna, que tambien se esta investigando, es muy diferentte. Las vacunas estarian basadas en la administracion de péptidos similares a la PCSK que tras su administracion sean capaces de instruir al Sistema Inmune del individuo para eliminar la molécula endógena PCSK9, con aumento de los receptores hepáticos de LDL y disminución de los niveles de c-LDL circualante. De hecho, estudios preclínicos, realizados en ratones, han demostrado una respuesta inmune fuerte y de larga duración que produce niveles reducidos de PCSK-9, colesterol total, colesterol no-HDL, asi como disminuicon de la infalamcion sistémica. También ratones inmunizados demuestran reducion de las lesiones arterocelroticas y de la inflamación aórtica, pero esta pendiente de demostrarse en humanos.
Conclusion.
El inclisiran no tine nada que ver con estas ultimas vacunas. Solo su sintesis es por medio del mecanismo de RNA, el mismo empleaadas para la obtencion de la vacuna del covid-19 y, probablemente, esta coincidencia de elaboracon ha sugerido, con fines comerciales, la denominacion de vacuna para el inclisiran. No me estrañaria que esta manipulacion del lenguaje lleve a las personas a demandarlo mucho mas, complicando sus indicaciones establecidas. El laboratorio, o los medios, deberian de tener mas cuidado en la difusion.