Sintesis de la vitamina D activa
Las pre-vitaminas D2 y D3,(procedentes de los alimentos y de la síntesis dermica) pasan a la circulación sanguínea. En la sangre se unen a la proteína transportadora de la vitamina D (PTD) que las transporta al hígado. En este órgano sufre la acción de la enzima 25-hidroxilasa de la vitamina D y se convierte en 25-hidroxivitamina D (25(OH) D) o vitamina D2. La síntesis hepática de vitamina 25 hidroxivitamina D (calcifidiol) no está regulada, por tanto, cuanto más previtamina D alcance el hígado mas vitamina D2 se produce.
La vitamina D2 (25-hidroxivitamina D) formada en el hígado, como las previtaminas D, es biológicamente inactiva. Una vez formada pasa a la sangre y se activa en el riñón, donde se une a la mesalina y, por un mecanismo aun no conocido, entra en dicho órgano. El riñón dispone de 1-alfa- hidroxilasa de la hidroxivitamina D (1-OHasa) y produce una nueva hidroxilación de la 25-hidroxivitamina D que se convierte en la 1,25- dihidroxivitamina D [1,25(OH)2 D) o calcitriol. Esta es la forma activa de dicha vitamina. Una vez formada, pasa a la sangre distribuyéndose para ejercer sus funciones sistémicas interaccionando con sus receptores situados en las células de otros órganos.
Funciones de la vitamiana D activa o calcitriol.-
A.- Funciones óseo minerales o esqueléticas.-
La principal función del calcitriol es mantener los niveles sanguíneos de calcio dentro de limites normales. Esto es de gran importancia, pues algunas células emplean calcio para realizar funciones vitales, como la contractibilidad cardiaca. Del mismo modo, mantiene el producto calcio-fosforo sanguíneo en limites normales, que es fundamental para una mineralizacion osea normal. Esto lo consigue actuando sobre el intestino, los osteoblastos óseos, las glándulas paratiroides y el riñón. Seguidamente se consideran dichas acciones.
1.- Aumenta la absorción intestinal de calcio y fósforo.- La 1,25 dihidroxivitamina D ejerce su acción en el intestino interacionando con el receptor X para el ácido retinoico de los enterocitos, para formar el complejo vitamina D-ácido retinoico (VDR-RXR). Dicha interacción aumenta la expresión de los canales epiteliales de la célula intestinal para el calcio, aumentando su absorción intestinal. La vitamina D activa, por el mecanismo señalado, aumenta hasta el 30-40% la absorción de calcio y el 80%, la de fosforo. La absorción de calcio se produce fundamentalmente en el duodeno y la absorción de fosforo que se realiza fundamentalmente en yeyuno e íleo, aunque ambos se absorben en todo el intestino delgado
2.- Aumenta la absorción ósea de calcio y fosforo.– La vitamina D se une a sus receptores (VDR-RXR) situados en los osteoblastos. Dicha unión, causa un aumento del ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL) situado en la superficie de estas células. Esto facilita la unión del RANKL del osteoblasto a la molécula de superficie que tiene el pro-osteoclasto, el receptor activador del factor nuclear kB (RANK). Dicha unión (RANKL- RANK) produce la diferenciación de pro-osteoclasto a osteoclasto. Esta última célula está dotada de la maquinaria celular apropiada para realizar absorción del calcio y fósforo del hueso, que pasa a la sangre, manteniendo los niveles sanguíneos de dichos productos.
3.- Regula de la síntesis de PTH por las paratiroides.-
Las células de las glándulas paratiroides tienen actividad 1-Ohasa citoplasmática. Por tanto, cuando los niveles de D2 en sangre son apropiados (> 30 ng/ml) esta vitamina penetra en las células paratiroides y producen 1,25 dihidroxi-vitamina D o calcitriol. Esta puede alcanzar el núcleo y actuando sobre el complejo receptor de vitamina D y ácido retinoico dimerizados (VDR-RXR) inhibe la expresión y síntesis de PTH, regulando por este camino su producción. la secreción disminuida de PTH disminuye la reabsorcion del calcio del hueso.
La vitamina D2 tras penetrar en las células de la glándula paratiroides y, sufrir la acción señalada de la 1-OHasa para convertirse en calcitriol, puede aumentar la expresión de la 24 hidroxilasa de la 25 hidroxivitamina D (24-OHasa) que cataboliza la degradación de la vitamina D a ácido calcitrioico, un metabolito inactivo, soluble en agua, que es excretado por la bilis. Este enzima compite con la sintesis de calcitriol y, por este camino puede impedir que disminuya la síntesis y secreción de PTH por las glándulas paratiroides.
4.- regulacion renal dee la TA.- en este órgano, habitualmente, se produce 1,25(OH)2D y, una vez producida, entra en la circulación para ejercer sus funciones a distancia. Además, en el riñón la 1,25 dihidroxivitamina D puede regular la producción de renina en dicho órgano y, por dicho camino, intervenir en la regulación de la tensión arterial.
5.- regulacion de la secrecion de insulina pancreática.- En las células beta del páncreas también están dotadas del enzima 1 Hoasa. Por tanto pueden convertir la vitamina D2 en 1,25(OH)2D (o vitamina D activa)Ha sido señalado en esta forma puede estimular la secreción de insulina. Por este camino podría intervenir, en la homeostasis de la glucosa sanguínea.
Funciones de la Paratohormona
La función de la paratohormona es cooperar con el calcitriol en el metabolismo óseo y, de igual manres aumenta la expresión del receptor RANKL de los osteoblastos que, como ha sido señalado, estimula la transformación de preosteoclastos en osteoclastos. Esto resulta en reabsorción ósea aumentada y paso de calcio a la sangre. logicamente pues la principal función de la paratohormona es mantener el calcio en sangre en límites normales. Por tanto, vitamina D y PTH son factores que se complementan para conseguir un producto calcio fosforo en sangre normal, imprescindeble para que se realice una mineralización normal del hueso.
la paratormona aumenta la reabsorcion tubular renal de calcio y aumenta la escreción de fosforo, interviniendo en el mantenimiento del producto fosforo-calcio.
El mantenimiento del producto calcio-fosforo sérico normal
Es fundamental para la mineralización ósea. De tal forma que la vitamina D al mantener el producto fósforo-calcio sanguíneo en niveles normales, facilita el proceso de mineralización, ya que dicho proceso depende de dicho producto. Ambos minerales se encuentran en un estado de sobresaturación y la mineralización del hueso ocurre debido a que en este estado, de forma pasiva, se deposita calcio y fosforo en la matriz de colágeno, producida por la acción de los osteoblastos. Es decir que los niveles adecuados de calcio y fósforo promueven la mineralización del esqueleto, sin que la vitamina tenga ningún papel directo en dicho proceso, pero si en el mantenimiento de sus niveles sanguíneos.
B.- Funciones no musculo-esqueleticas
Muchas células orgánicas (mama, próstata, gónadas, colon, páncreas corazón, cerebro, monocitos y linfocitos) tienen receptores citoplasmáticos para la vitamina D. Además, la vitamina D parece estar implicada en el control de más de 200 genes del organismo. Por tanto, no es de extrañar que dicha vitamina ejerza en los organismos funciones diversas, probablemente, de gran importancia para el buen funcionamiento corporal. Las mejor conocidas son las siguientes:
B.1.- Inmunológicas.-
que pueden ser anti infecciosas y antitumorales, aunque no están tan establecidas como las anteriores debemos considerarla para el futuro.
B.1.a.- funciones anti-infecciosas.-
pueden ejercerlas modulando las células inmunes. Así, cuando los macrófagos reconocen un microorganismo (por ejemplo el Mycobacterium tuberculosis o su lipopolisacarido) mediante sus receptores se produce una señal en dichas celulas que lleva a la regulación hacia arriba del receptor de la vitamina D (VDR) y de la 1a-hidrolasa de la 25-hidroxivitamina D (1-OHasa) Estos dos fenómenos aumentan la síntesis de 1,25(OH)2D en el macrofago. Una vez en el macrófago, la 25OH-D por la acción de la 1-OHasa se convierte en 1,25(OH)2D que viaja hasta el núcleo de la célula y, por mecanismos incompletamente conocidos, aumenta la expresión de un péptido capaz de promover la inmunidad innata; cathelicidin, e inducir la destrucción de agentes como el M. Tuberculosis en cuestión.
Probablemente la 1,25(OH)2D producida en el macrófago sea liberada y actúe localmente de tal forma que actuaría sobre los linfocitos T activados, regulando la síntesis de citocinas y sobre los linfocitos B activados, regulando la síntesis de anticuerpos.
B. 1.b.- funciones antitumorales
Dicha vitamina puede tener un papel importante en la inmunovigilancia de los tumores, ya que cuando el nivel de 25(OH)D es de 30 ng/ml o mayor, el riesgo de muchos canceres es menor que en pacientes con niveles inferiores. En este sentido, se considera que la producción local de 1,25(OH)2 D en mamas, colon, próstata y otros tejidos regula una variedad de genes que controlan la proliferación, incluyendo el p21 y p27, inhiben la angiogénesis e inducen diferenciación y apoptosis. De tal forma que, cuando la cantidad de vitamina en sangre es suficiente se formaría en dichas células 1,25(OH)2D que evitaría la perdurabilidad de las células neoplásicas.
Una vez que la vitamina activa cumple su función de conseguir una diferenciación y proliferación normal adecuada, induce la expresión del enzima 24-hidroxilasa de la 25 hidroxivitamina D (24-OHasa) la cual aumenta el catabolismo de la 1,25(OH)2D al ácido calcitroico, un derivado inerte. De este modo la vitamina activa producida en las células no entra en la circulación evitando su influencia en el metabolismo del calcio.
B.2.- No inmunologicas.-
B.2.1.- Cardiovasculares.-
Ha sido demostrado que las células cardiacas y las del músculo liso vascular tienen receptores para la vitamina D (VDR) que justificarían dichos efectos y las evidencias son cada vez mayores. Así:
Regulación de la TA.- en el riñón puede regular hacia abajo la producción de renina, interviniendo por este camino en la TA. Estos efectos están soportados por la experimentación animal; ratones privados de receptores VDR desarrollan hipertensión hiperreninémica e hipertrofia cardiaca que se evitan con antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA II) indicando que el mecanismo productor esta mediado por renina. La producción aumentada de renina también acontece en ratones privados de 1alfaOHasa incapaces de sintetizar la vitamina activa y el aumento de renina se inhibe con vitamina activa, indicando que es debido a su déficit. También estudios poblacionales en humanos encuentran relación inversa entre la latitud y la prevalencia de la hipertensión. Además parece existir correlación inversa entre los niveles de colecalciferol y la prevalencia de hipertensión arterial. (Ooms, ME, Lip, P, Roos, JC, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertensión: Hypertensión 2007, 49: 1063-9)
La calcificación vascular, la trombogenicidad y la fibrinólisis, según datos recientes la vitamina D puede tener efectos protectores sobre estas funciones. Así:
- En ratones Knockaut para el VDR y ausencia de acción de la vitamina D existe trombogenicidad aumentada
- Ha sido señalado que en el calcitriol inhibe la activación de células endoteliales inducida por antígenos. En lugares de lesión endotelial se libera DBP que puede inducir proliferación y emigración de células del músculo liso vascular que es evitada por el calcitriol, sugiriendo un papel importante en la protección vascular. Dicho compuesto también reduce la expresión de MMP-2, MMP-9 y el factor de crecimiento vascular.
- Finalmente, en la población general los niveles de MMP-9 se correlacionan inversamente con los de calcitriol, (40b) e incrementan progresivamente cuando el calcitriol desciende de 100nmol/L
Conclusión:
Las funciones de la vitamina D activa en el mantenimiento de los niveles de calcio y del producto calcio fosforo estan firmemente establecidas. Esto es fundamental en muchas actividades celulares y en el mantenimiento de una mineralizacion osea adecuada. Otras funciones, inmunologicas y no inmunologicas, estan por confirmar, pero son muy probables.