Las fuentes de energía celular.
Las células utilizan dos fuentes principales de energía que son la glucosa y los ácidos grasos libres (y sus derivados) La primera se utiliza después de la ingesta, durante el periodo postprandial que dura entre 4 y 6 horas. Los ácidos grasos libres se utilizan trascurridas 6-8 horas desde la ingesta, durante el periodo denominado de ayuno. El cambio de fuente energética es debido a cambios en el metabolismo celular durante el ayuno que, a su vez, estan relacionados con cambios hormonales y enzimáticos. Estos cambios durante el ayuno favorecen el adelgazamiento y la resistencia al estrés de las células, así como en la mejoría de múltiples enfermedades como la obesidad y otras enfermedades crónicas. Este periodo de ayuno es de gran importancia terapéutica en la obesidad, motivo por el que nos ocupara en este escrito.
El periodo de ayuno.
Denominamos así, al periodo metabólico que sigue a la ausencia de toma de alimentos por lo menos de 6-8 horas. En este periodo ocurren varios cambios metabólicos: primero, trascurridas unas 4-6 horas desde la última ingesta la glucemia, que inicialmente se elevo (hiperglucemia postprandial), ha sido captada por las células dianas de la insulina y recupera sus niveles anteriores a la ingesta (glucemia basal). Consecuentemente, disminuyen la liberación de insulina por el páncreas que también recupera sus niveles basales. En este momento solo se obtiene glucosa de la glucogenolisis hepática, pero solo puede obtenerse por un corto periodo de tiempo, pues los depósitos de glucógeno hepático son limitados, aproximadamente 400 gramos. Obviamente, los depósitos se gastan si se mantiene el ayuno el tiempo suficiente. En este momento comienza el verdadero periodo de ayuno, aunque los cambios metabólicos celulares habían comenzado antes, tras el descenso de la insulina.
Los cambios metabólicos durante el ayuno
El metabolismo celular intermediario cambia cuando los niveles de insulina son mínimos, debido a que estos bajos niveles permiten que: 1) el adipocito comienza la lipolisis (o hidrólisis de los Triglicéridos almacenados) que permite obtener ácidos grasos libre (AGL) y glicerina que pasan al torrente circulatorio para ser usados por las células. Este cambio metabólico incluye varias etapas: primero, la hidrólisis de los Triglicéridos almacenados ocurre gracias a la activación del enzima sensible a la hormona del adipocito, al descender la insulina que la inhibe. Segundo, los AGL son liberados y aumentan su concentración en sangre. Tercero, el hígado aumenta la captación los ácidos grasos libres, pues depende solo del gradiente de concentración. Cuarto, en el hígado los AGL se convierten en cuerpos cetónicos, los cuales pasan a la circulación. Qinto, los AGL y los cuerpos cetónicos circulantes alcanzan las células periféricas que los captan y los oxidan en sus organelos para obtener energía y realizar sus funciones. De hecho, los cuerpos cetónicos son la principal fuente de energía para muchos tejidos durante el ayuno, especialmente el cerebro. Esto asocia, ademas de quemar la grasa depositada, como veremos, ciertas ventajas sanitarias,
Los regímenes de ayuno intermitente.
Tres regímenes de ayuno han sido ampliamente estudiados: 1) el ayuno en días alternos, 2) el ayuno dos días a la semana (ayuno 5:2) y 3) el ayuno diario intermitente o ayuno diario de mas de 12 horas. Cuando se cumplen cualquiera de estos tres regímenes el metabolismo se desplaza del uso de glucosa hacia el uso de ácidos grasos libres, cuyo metabolismo produce cuerpos cetónicos que, a su vez, son utilizados por las células. Por consiguiente, con cualquiera de los regímenes cuando se cumplen adecuadamente deben alcanzar niveles de cuerpos cetónicos elevados, entre 17-20 mM. Estos niveles disminuyen el apetito
Diagnostico de la situación de ayuno.
la concentración de cuerpos cetónicos es diferente tras la ingesta y durante el ayuno, por tanto, conocer su concentración permite establecer el diagnóstico de dichos periodos. 1) Tras la ingesta los niveles de acetona son bajos, ya que las necesidades se cubren con la glucosa que esta elevada, así como la insulina. 2) Tras 8 a 12 horas de ayuno los niveles de cuerpos cetónicos comienzan a elevarse, alcanzando niveles de 2 a 5 mM a las 24 horas, mientras que la insulina y la glucemia están bajas. 3) Cuando se realizan regímenes de ayuno prolongado y se cumplen, antes de la nueva ingesta, se deben alcanzar niveles de cuerpos cetónicos elevados, entre 17-20 mM. Los cuerpos cetónicos deben determinarse siempre antes de terminar el periodo de ayuno.
Beneficios del ayuno intermitente.
Los estudios preclínicos y en menor número los clínicos demuestran consistentemente la eficacia del ayuno intermitente para disminuir la obesidad en relación con la utilización de cuerpos cetónicos. Ciertos estudios indican que parte del beneficio del ayuno están disociados de la perdida de peso, como la mejoría de la regulación de la glucosa, la TA, la frecuencia cardiaca y la perdida de grasa abdominal. Además, el ayuno pone en marcha respuestas celulares y sistémicas orquestadas que pueden modificar favorablemente, la expansión de la vida y la mejoría de algunas enfermedades crónicas incluyendo: la obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, cáncer y procesos neurodegenerativos cerebrales.
A. Expansión de la vida.
1. En la experimentación animal.
Han sido ensayados: 1) El ayuno intermitente. En la experimentación animal dicha estrategia incrementa la expansión de la vida. Goodrick y colegas, informaron que la expansión promedio de la vida en ratas aumentaba un 80%, cuando se mantenían en un régimen de ayuno en días alternos, aunque la expansión lograda variaba según el sexo, la edad, el tipo de dieta y los factores genéticos. 2) La restricción calórica. Un metaanálisis de los datos disponibles desde el año 1.934 al 2.012 demostró que la restricción calórica incrementa la expansión media de la vida del 14% al 45% en ratas, pero solo del 4% al 27% en ratones. Hubo una relación inversa entre la reducción de la adiposidad y la expansión de la vida (29).
2. Los ensayos en humanos.
No existen datos sobre la expansión de la vida. Ha sido informado que el ayuno intermitente mejora la obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipemia, la hipertensión arterial y la inflamación. El beneficio del ayuno parece ser más grande que el conseguido con la dieta hipocalórica sola.
B. Mejoría de enfermedades crónicas
1. Obesidad y diabetes mellitus.
En los modelos animales el ayuno intermitente mejora la sensibilidad a la insulina, previene la obesidad causada por la dieta alta en grasas y mejora la retinopatía diabética. En humanos también han sido señalados beneficios. Así, la población tradicional de Okinawa típicamente mantiene un régimen de ayuno intermitente y tiene tasas bajas de obesidad y diabetes y extrema longevidad. Generalmente consumen una dieta baja en calorías, alimentos pobres en energía, pero ricos en nutrientes como patatas duces, vegetales y legumbres. Los sujetos que siguen la dieta CRON (Calorie Restriction with Optimal Nutrition) tienen tasas bajas de Diabetes Mellitus (DM), bajos niveles de factor de crecimiento 1 similar a la insulina (un marcador de inflamación) y bajo estrés oxidativo. Un estudio multicéntrico demostró que la restricción calórica mejoro los factores de riesgo cardio-metabólicos (FRCM) en humanos no obesos.
En un ensayo, 16 participantes sanas se asignaron a un régimen de ayuno en días alternos durante 22 días y perdieron 2,5% del peso inicial, el 4% de la grasa, y redujeron un 57% la insulinemia de ayuno. En otros dos estudios de mujeres con sobrepeso (cada ensayo con 100 mujeres) se aleatorizaron para ayuno intermitente tipo 5:2 días o a un régimen de 25% reducción de la ingesta calórica, durante 6 meses. El primer grupo tenían mayor sensibilidad a la insulina y mayor disminución de la cintura abdominal.
Seis estudios cortos han demostrado que el ayuno intermitente es tan efectivo para perder peso como las dietas hipocalóricas estándar. Dos estudios recientes demostraron que la restricción calórica 4:3 (24 horas de ayuno tres veces en semana) revirtió la resistencia insulina en DM2. Sin embargo, otro que comparo ayuno alterno dieta hipocalórica y dieta control, encontró perdida de peso en los grupos de intervención, pero no en la sensibilidad insulínica, niveles de lípidos ni de TA.
2. Los trastornos cardiovasculares
El ayuno intermitente mejora múltiples indicadores de salud cardiovascular, tanto en animales como en humanos, incluyendo la Tensión Arterial, la frecuencia cárdiaca de reposo, los niveles de las lipoproteínas HDL y LDL, los niveles séricos de triglicéridos, la glucosa y la insulina, así como la resistencia a la insulina. Además, el ayuno intermitente reduce marcadamente la inflamación sistémica y el estrés oxidativo que se asocian a la arteriosclerosis. La mejoría es evidente a las 2-4 semanas del ayuno y se disipa varias semanas después de retomar la alimentación normal. El estudio CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy) demostró que la reducción del 12% de las calorías tomadas por un periodo de dos años mejora muchos parámetros de riesgo cardiovascular en personas no obesas. Varady y colaboradores informaron que el ayuno alterno fue eficaz par perder peso y asociaba protección cardiovascular tanto en delgados como en obesos
3. El cancer
Moreschi and Rous describieron el efecto beneficioso del ayuno y la restricción calórica en los tumores de animales. Desde entonces numerosos trabajos han confirmado que esta estrategias reducen los tumores espontáneos en ratones, reducen el crecimiento y aumentan la sensibilidad a los quimioterápicos y la radiación. Un ensayo de restricción calórica diaria en hombres con cáncer de próstata demostró excelente adherencia, sin efectos adversos. Varios estudios incluyendo pacientes con glioblastomas sugieren que el ayuno intermitente puede suprimir el crecimiento tumoral y extender la supervivencia. Están en marcha estudios con ayuno intermitente en pacientes con tumores de mama, ovario, próstata, endometrio y colon. No existen estudio de su influencia sobre la recurrencia de tumores
4. Trastornos neurodegenerativos.
Hay una evidencia preclínica clara de que el ayuno alterno puede dilatar el comienzo y la progresión de procesos como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson. Esta estrategia aumenta la resistencia al estrés a través de múltiples mecanismos. Además, eleva la inhibición de la neurotransmisión del GABA, lo que puede prevenir los ataques y la excitotoxicidad. Pero faltan ensayos clínicos que lo confirmen. Finalmente, en un ensayo realizado en adultos viejos con restricción calórica mejoro la memoria verbal. Otro ensayo en adultos con sobrepeso con deterioro cognitivo leve, 12 meses de restricción calórica mejoro la memoria verbal, la función ejecutiva y el estado cognitivo global. Recientemente un gran ensayo multicéntrico demostró que una restricción calórica durante 2 años mejoro significativamente la memoria.
5. Injuria de la isquemia tisular y postquirúrgica
El ayuno preoperatorio reduce el daño tisular y la inflamación y mejora la evolución de los procedimientos quirúrgicos. Un estudio multicéntrico randomizado demostró que 2 semanas de restricción energética diaria mejora el pronostico de cirugía de baypass gástrico. Esto sugiere que el ayuno intermitente antes d la cirugía puede mejorar la evolución postquirúrgica. Estudios en animales han demostrado que el ayuno intermitente puede poteger el cerebro, el corazón, el hígado y los riñones contra las lesiones de isquemia. Sin embargo, el potencial de esta estrategia en pacientes con ictus isquémico e IAM no han sido investigados
Consideraciones prácticas.
El ayuno intermitente en cualquiera de sus formas es beneficioso, tanto o más que el producido por la restricción calórica. Por consiguiente, debe ser considerado como una estrategia imprescindible en pacientes obesos.
A pesar de los beneficios señalados, existen impedimentos en la comunidad y en los pacientes para adoptar los patrones de ayuno, las principales causas son: 1) El patrón dietético de tres tomas al día con pequeñas tomas intermedias (almuerzo y merienda) esta muy arraigado en nuestra cultura dietética. por tanto, un cambio a patrones de ayuno de cualquier tipo, raramente se contempla por los pacientes y sus doctores. 2) La abundancia de alimentos y la extensión de la propaganda para su consumo dificulta el ayuno. Mucha gente al iniciar un régimen de ayuno intermitente puede experimentar hambre (un precio que no debemos aceptar), irritabilidad y capacidad reducida de concentración durante los periodos de restricción, lo cual dificulta e cumplimiento del ayuno. Sin embargo, estos efectos secundarios por lo general desaparecen antes de un mes; los pacientes deberían ser informados, ya que mejora la adherencia. 4) Muchos médicos no tienen formación adecuada para prescribir regímenes de ayuno, por tanto, no lo recomiendan como estrategia
Conclusiones.
Estudios en animales y ensayos clínicos en humanos han demostrado que el ayuno intermitente tiene beneficios múltiples sobre enfermedades crónicas como la obesidad, DM-2, la ECV, ciertos canceres, asma, artritis y alteraciones neurológicas neurodegenerativas. Los estudios en humanos son cortos y no esta determinado el efecto prolongado. Además, se han limitado a estudiar su efecto sobre el sobrepeso en jóvenes y adultos, por lo que sus efectos beneficiosos no pueden ser extrapolados a la edad avanzada
Aunque los mecanismos responsables del beneficio son incompletamente conocidos, parece estar implicados el cambio metabólico celular hacia el uso de cuerpos cetónicos y a la resistencia al estrés celular. Dado la dificultas de adherencia de algunas personas al ayuno se deberían investigar terapéuticas que mimeticen el mecanismo metabólico desencadenado por el ayuno como Agentes que cambian el metabolismo: metformina, agentes que incrementen la proteína desacoplada mitocondrial; 2) Agentes que disparen la bioenergética mitocondrial (esteres de cetona y ribosido de nicotinamida) y 3) Inhibidores de la via mTOR (sirolimus)
Estrategias que pueden mejorar cumplimiento:
Primero, los médicos pueden aconsejar a los pacientes instaurar el régimen de ayuno intermitente progresivamente. Durante varios meses reducirán el tiempo de ayuno de 10 a 12 horas al día a 16 o 18 horas. Esto favorece el cumplimiento del régimen. Segundo, los médicos que prescriben ayuno intermitente tipo 5:2 días de dieta pueden recomendar el primer mes 1 día de 900 a 1000 calorías cada semana. El mes siguiente las mismas calorías dos días en semana. El tercer mes reducción a 750 calorías dos días en semana y el cuarto mes 500 calorías dos días en semana.