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3. Consumo de micronutrientes y riesgo de cáncer.

Los micronutrientes de la dieta son las vitaminas y los minerales. Algunos estudios observacionales prospectivos y revisiones sistemáticas que usan suplementos de vitaminas y minerales para prevenir el cáncer han dado resultados diferentes; unos negativos (33,34), otros positivos (35,36). Luego su papel preventivo es controvertido. Sin embargo, no podemos descartar el posible beneficio (o perjuicio) de algunos micronutrientes para algunos tipos especiales de cáncer. Por tanto, revisaremos los datos disponibles.

3.1. Consumo de minerales y riesgo de cáncer.

Solo tres minerales han sido estudiados con respecto al riesgo de cáncer futuro, el calcio, (40-51) el hierro (53) y el selenio (54-58). A continuación revisaremos los hallazgos de estos estudios.

3.1.1. El Calcio.

El incremento de la toma de calcio en la dieta produce un efecto con dos caras (como JANO), mientras que se asocia a reducción del cáncer de recto-colon, incrementa el cáncer de próstata. Los datos del cáncer de colon son: 1) los estudios observacionales han demostrado que tomas más altas de calcio, comparadas con las más bajas,e asocian a incidencia reducida de cáncer colo-rectal CCR (40, 41). En una cohorte combinada de los estudios HPS y NHS el riesgo de colon distal disminuyo con tomas de 1.250 mgr/día, en comparación con la toma ≤ 500 mgr/día (RR 0.58, IC del 95% 0.32-1.05) (42), aunque en el estudio no disminuyo el número de canceres de colon proximales. En el estudio Women`s Healrth  Iniciative no se encontró beneficio con 500 mgr/día de calcio y 400 mgr/día de vitamina D, comparado con placebo (43). Un metaanálisis ha encontrado 12-13% menor recurrencia de adenomas en pacientes aleatorizados a suplementos calcio, comparados con los no suplementados [(44,45). 2) En cuanto al cáncer de próstata (CAP), tanto los estudios de casos control, como estudios prospectivos realizados sobre la relación de calcio y cáncer de próstata han dado resultados inconsistentes (46); tres estudios de cohorte encontraron aumento del riesgo de CAP (47,48,49)], pero otros nos no encontraron asociación (50,51). Ante dichos resultados, ha sido señalado que un nivel mínimo de toma de calcio 700 mgr/día puede conferir protección sobre cáncer CCR sin elevar el riesgo de CAP, pero no ha sido confirmada.

3.1.2. El Hierro. 

No existen estudios que relaciones el suplemento de hierro, o sus concentraciones sanguíneas, con el riesgo futuro de cáncer. Solo un estudio observacional sugiere que el aumento de depósitos hepáticos de hierro, primarios o secundarios, pueden asociarse con riesgo aumentado de cáncer hepático (52), lo que no es de extrañar dado el potencial oxidativo de este mineral. Esto sugiere el posible beneficio de dietas bajas en hierro o el uso de donaciones de sangre en estos pacientes.

3.1.3. El Selenio.

Los primeros datos epidemiologicos sugerían que el selenio podía disminuir el riesgo futuro de cáncer (54). Esta fue la base para que se realizaran estudios que aclararan esta afirmación. Sin embargo, los ensayos realizados en humanos no han encontrado ningún beneficio de este mineral en la incidencia de cáncer (54-58), incluyendo dos grandes revisiones de la base de datos de Cochrane (57,58).

3.2. Suplementos de Vitaminas y cáncer

Los estudios que relacionan la toma de vitamina D (59) o los valores sanguíneos de esta vitamina (60) con el riesgo futuro de cáncer han dado resultados inconsistentes. Por consiguiente, no se recomiendan suplementos de esta vitamina para prevenir el cáncer.

Existe alguna evidencia que sugiere que los suplementos de vitamina E en la dieta pueden incrementar el riesgo de cáncer de próstata (61,62). Por este motivo en 2014, el US Preventive Services Task Force (USPSTF) recomendó no usarla para la prevención del cáncer, aunque señala que dicho suplemento tiene pocos peligros para la salud y no sustanciales (63). Tampoco fue eficaz en disminuir el cáncer en un estudio que asoció la vitamina E a suplementos de vitamina A y vitamina C (64).

Los ensayos con suplementos de vitamina B6, B12 y ácido fólico no han informado modificaciones del riesgo de cáncer (65, 66). Tampoco han dado resultados beneficiosos los suplementos de múltiples vitaminas, en los dos grandes estudios de enfermeras (NHS) (66) y de médicos (FHS) realizados en Estados Unidos.

4. Consumo de no nutrientes y riesgo de cáncer

4.1. Fibra y riesgo de cáncer. 

La toma de fibra se ha asociado con reducción del cáncer de colon y recto. Un metaanálisis de 15 estudios (69) que incluyeron un total de 14.876 sujetos,  demostró un 9% menor riesgo de cáncer por cada 10 gramos de incremento de la toma de fibra al día y la diferencia fue significativa (RR 0.91, IC del 95%, 0.88-0.94). Similar asociación se encontró en sujetos norteamericanos (RR 0.92, IC del 95%, 0.88-0.96) y europeos (RR 0.90, IC del 95%, 0.85-0.96). Sin embargo, un metaanálisis de riesgo de cáncer de colon no encontró asociación con la toma de frutas vegetales y legumbres, todos ellos ricos en fibra, (70) (102) y este tipo de cáncer. Dado los resultados recomendamos la toma diaria de 25 a 30 gramos de fibra día.

4.2. Café, cafeína y riesgo de cáncer. 

La toma de café ha sido asociada con menor riesgo de ciertos canceres, incluyendo el cáncer de endometrio y el de hígado, y la relación fue dosis dependiente (71,72). Un metaanálisis de varios estudios encontró por cada taza de café tomada al día 7% menos riesgo de cáncer de endometrio (RR 0.93, 95% CI 0.91-0.96) (incluido el descafeinado) y 14% menos de cáncer de hígado (RR 0.86, 95% CI 0.81-0.90) por consiguiente recomendamos la toma de tres tazas de café al día.

Recomendaciones dietéticas finales.

Patrones dietéticos:

1. Huiremos del perfil dietético occidental, rico en carnes rojas y procesadas para mayor conservación, ricas en grasas saturadas y grasas tipo trans.
2. Recomendaremos los patrones dietéticos mediterráneo, vegetariano o vegano de las características señaladas.

Componentes de la dieta:

1. Tomar cantidades elevadas de fruta (4 o 5 piezas) y verdura (aproximadamente 800 gramos día). en aquellos con antecedentes o riesgo de cáncer de próstata, los datos recomiendan la toma de tomate.
2. Proscribir la toma de carne roja y la leche entera. Recomendar la carne blanca y la toma de leche semi-desnatada o desnatada
3. Recomendar la toma de calcio 700 mgr cada día, que puede conferir protección sobre cáncer de colon, sin elevar el riesgo de CAP y seria la recomendable.
4. No usar suplementos de vitaminas en la dieta para prevenir el cáncer
5. Tomar 25 a 30 gramos de fibra al día.
6. Tomar de tres tazas de café al día, sin azúcar ni edulcorantes artificiales.

Introducción.

Brennan y colaboradores (1) en el año 2010 realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de la relación entre los diferentes patrones dietéticos seguidos por los sujetos incluidos en los estudios y el riesgo futuro de cáncer. En resumen, encontraron que algunos patrones asociaban disminución del riesgo de algunos canceres, mientras que otros asociaban un riesgo nulo, e incluso mayor. En 2017, Grosso y colaboradores (2) en una revisión sistemática, informaron que además de la influencia de ciertos patrones dietéticos, la ingesta en la dieta de algunos componentes muy específicos, particularmente los micronutrientes (vitaminas y minerales), también pueden ofrecer protección, o no, contra algunos tipos de canceres. Por consiguiente, el conocimiento de los patrones dietéticos y de los componentes de la dieta nos parece de gran importancia sanitaria, pues pueden ayudar a la prevención de cáncer. Primero estudiaremos los patrones dietéticos y después los componentes de la dieta.

1.- Patrones dietéticos e incidencia de cáncer.

Tres de los múltiples patrones dietéticos existentes han sido relacionados con el riesgo de desarrollar cáncer. Dos de estos patrones, el de estilo mediterráneo y el vegetariano (o su similar el vegano) pueden disminuir el riesgo de cáncer, aunque los datos no son concluyentes, mientras que él tercero, la dieta de tipo occidental, probablemente, aumenta la incidencia de algunos cánceres. Los hallazgos de los ensayos clínicos disponibles se especifican seguidamente.

1.1. Dieta mediterránea.

La dieta mediterránea más que una dieta rígida es un patrón dietético consistente en el cumplimiento de unas recomendaciones generales, como son: 1) ingesta alta de fruta, vegetales, nueces, legumbres, grano completo, pollo y pescado; 2) toma de cantidad controlada de aceite de oliva virgen; 3) pobre en derivados lácteos enteros y carne roja y 4) ingesta controlada de alcohol y frutos secos (15 gramos día). En un gran estudio, Benetou y colaboradores (3) siguieron pacientes que fueron incluidos en dieta mediterránea y encontraron que disminuía la incidencia futura de algunos canceres. Además, en el estudio relacionaron el nivel de cumplimiento de la dieta con la disminución del riesgo. Observaron que aquellos pacientes que cumplieron mejor dicha dieta (tenían dos puntos más en una escala del 0 a 10 puntos) asociaron un riesgo de desarrollar cáncer del 4 al 12 % menor que los que tenían peor cumplimiento.  Concluyeron que el beneficio de la dieta dependía del mejor cumplimiento. Después, el estudio EPIC (4) confirmo los resultados al demostrar que los sujetos sometidos a una dieta mediterránea tenían una incidencia de cáncer significativamente menor que los pacientes que tomaban su dieta habitual. Estos estudios dejaron claro el beneficio de la dieta mediterránea para prevenir el cáncer.

1.2. Dieta vegetariana o vegana.

la dieta vegetariana se caracteriza por la toma preferente de frutas y vegetales (de coloración verde obscura, roja o naranja). La dieta vegana además permite la toma de legumbres ricas en fibra y grano completo. Ambas dietas proscriben los huevos, la carne y el pescado. Aunque los datos son escasos, en un ensayo que estudió la relación de la dieta vegetariana y la mortalidad por cáncer y por todas las causas, los autores encontraron que los sujetos sometidos a dieta de tipo vegetariano (5) típica tuvieron una mortalidad 17% menor que los sujetos que realizaban dieta no vegetariana. Pero existen otros muchos que detallaremos después con resultados discordantes.

1.3. Dieta de tipo occidental.

Una dieta típica occidental se caracteriza principalmente por la toma de cantidades altas de carnes rojas y alimentos procesados por la industria, que incluyen: panes empaquetados, alimentos empaquetados, sodas, alimentos con nitritos para conservación prolongada, sopas instantáneas, alimentos congelados y otros similares. Fiolet y colaboradores, en un estudio de cohortes, (6) encontraron que los sujetos sometidos a una dieta típica occidental (con las caracterizadas señaladas) asociaron un incremento del 10% en el riesgo de todos los canceres y en especial del cáncer de mama.

Conclusión: Recomendamos realizar siempre un patrón de dieta saludable de estilo mediterránea, vegana o vegetariana y huir de las dietas de características occidentales.

2.- Componentes dietéticos macronutrientes y cáncer.

2.1. Consumo de frutas y vegetales.

Las frutas y los vegetales (7,8) han sido estudiados en relación con el riesgo futuro de cáncer, pero la mayoría no han demostrado relación consistente con dicho riesgo (7,8). Algunos estudios señalaron que la evidencia soportando que la toma de frutas y vegetales disminuye el cáncer es inconsistente (9- 14). Sin embargo, otros encontraron cierto beneficio (9- 15), incluidos dos estudios con suplemento de tomate y licopeno (16,17). Los fundamentales hallazgos de estos últimos fueron: 1) El estudio “European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition” (EPIC) siguió, durante nueve años, un grupo de individuos incluidos en dieta de fruta y verdura y encontró una relación leve entre dicho consumo y cáncer, comparados con los de dieta normal (13). 2) Un análisis de 14 estudios de cohorte (que incluían 750.000 participantes) (14), concluyo que la toma de más de 800 gr/día de frutas y vegetales comparado con toma de menos de 200 gr/día disminuye el riesgo de cáncer de colon distal (RR 0,74), pero no el proximal. Un metanálisis subsiguiente encontró beneficio débil del consumo superior a 100 gr/día, al consumo menor. 3) En un análisis del “Pooling Project of Prospective Studies of Diet and Cancer”, la toma total de frutas y vegetales tuvo relación inversa con el cáncer de mama negativo para receptores de estrógenos. El riesgo entre el mayor y el menor cuartil de toma fue un 18% menor en el primero (15).

Solo ha sido estudiado el efecto de una fruta asilada, el tomate. Se encontró una evidencia limitada entre el consumo de tomate y el cáncer de próstata y otros canceres (ovario, estómago y páncreas) (16). Del mismo modo, dietas con toma aumentada de alimentos ricos en flavonoides, tales como el tomate, pimientos verdes, frutas del bosque y frutas cítricas se han asociado con disminución modesta del riesgo de cáncer en poblaciones occidentales (17) . Finalmente un análisis del HPF de 51,529 hombres sugirió que la toma diaria de licopeno se asoció con menor incidencia de CAP y de cáncer letal (18).

2.2. Consumo de grasas y riego de cáncer.

También los ensayos realzados con las grasas (saturadas, insaturadas y trans) han dado resultados controvertidos, tanto positivos como negativos que, fundamentalmente, dependen del tipo de grasa y que conviene conocer.

2.2.1. Grasas insaturadas.

Están compuestas por ácidos grasos insaturados (con un doble enlace por lo menos en su cadena). Los ácidos grasos omega-3 son abundantes en la dieta de pescados azules). Aunque se han señalado ciertos beneficios cadiovasculares, no existe evidencia de su relación con la prevención de cáncer (19), aunque un estudio señalo riesgo aumentado de este en mujeres, pero no en hombres (20). Ha sido encontrada una relación entre la toma de grandes cantidades de ácido alfa linoleico y bajas de linolénico, con el incremento del cáncer de próstata, pero la relación no esta aún confirmada.

2.2.2. Grasas saturadas.

A diferencia de las anteriores, el consumo elevado de carne roja (21), rica en grasas saturadas y de carnes procesadas (21,22,23), rica en grasas saturadas y en ácidos grasos trans, se asocia a riesgo aumentado de cáncer de colon y recto, así como de cáncer de próstata avanzado. Incluso Bouvard y colaboradores (24) han revisado los mecanismos responsables posibles, aunque no encuentran ninguno definitivo.

2.3. El consumo de productos lácteos.

La leche normal contiene grasas saturadas, por tanto, disponemos de leche semidesnatada y desnatada que contiene porcentajes menores de grasa saturada que pueden ser más saludables. Varios estudios sugieren que la toma de lácteos, con bajas concentraciones de grasas protegen del cáncer de mama, sobre todo en las mujeres menopáusicas (25,26,27). Así, en 88.000 enfermeras seguidas en el “Nurses’ Health Study” (NHS) hubo una asociación inversa entre el riesgo de cáncer de mama y la toma de lácteos bajos en grasa, también la toma diaria de calcio y vitamina D disminuyo el riesgo en las mujeres premenopáusicas, pero no en las postmenopáusicas (25) (109). Esto fue confirmado por Knekt y colaboradores (26) y en un metaanálisis previo (27). Por el contrario, un análisis de 8 estudios prospectivos principalmente de mujeres postmenopáusica no encontró asociación entre la toma de lácteos y el riesgo de cáncer de mama (28) (113). Por consiguiente, continúa controvertida la utilidad de la leche baja en grasas y el riesgo de cáncer.

También ha sido estudiada la relación de la toma de productos lácteos con la incidencia de cáncer de ovario, pero la relación es también incierta según los resultados de varios estudios, los principales son: 1) un análisis de 12 estudios de cohorte (29), 2) un metanálisis de varios estudios epidemilógicos (30) y 3) el “Netherlands Cohort Study on Diet and Cancer”. Ninguno de los tres encuentra asociación (30, 31) entre el consumo de lácteos semidesnatados y la incidencia de cáncer.

2.4. Consumo de isoflavonas.  

En un metanálisis en Asia se encontró que el consumo de 20 mgr/día de isoflavonas asoció menor incidencia de CA de mama, comparadas con mujeres cuyo consumo fue menor de 5 mg/día (32). Sin embargo, este hallazgo no ha sido confirmado.

En una segunda parte revisaremos los micronutrientes y los productos no nutrientes y el riesgo de cáncer y concluiremos con unas recomendaciones generales

Concepto.

Es un síndrome clínico de etiología desconocida, caracterizado por la presencia de dolores musculares locales generalizados, fatiga física y trastornos del sueño que duran, por lo menos tres meses y no están justificados por ninguna otra alteración subyacente.

La prevalencia de la fibromialgia.

Es una situación clínica relativamente frecuente; la padece aproximadamente el 2 o 3% de la población general. La frecuencia aumenta con la edad, es 6 veces más común en mujeres que en hombres y ocurre tanto en niños como en adultos. En la revisión realizada por el National Health Service (UK) parece haber aumentado la frecuencia en el periodo de 2001 a 2013, con respecto a la década anterior.

Los síntomas clínicos.

Por su frecuencia pueden dividirse en dos grupos: 1) frecuentes (definitorios y no definitorios del síndrome) y 2) ocasionales.

1. Síntomas frecuentes definitorios del síndrome:

Dolor muscular generalizado.

Típicamente, el dolor afecta por lo menos 6 sitios del cuerpo de los señalados a continuación: la cabeza, cada brazo, el tórax, el abdomen, cada pierna, la espalda superior, la columna y la baja espalda, incluyendo los glúteos. A veces los pacientes describen su cuadro diciendo “me duele de todo el cuerpo” o como “si tuviera una gripe continua” Los dolores tienen localizaciones especifica múltiples, como: trapecio superior y medio, epicóndilo lateral (el codo del tenista) la segunda unión costocondral y el trocánter mayor. Sin embargo, no tienen dolor en las articulaciones, eritema ni hinchazón a su nivel.

Fatiga.

La fatiga puede ser física o emocional. Es permanente y se agravan por las actividades mínimas, así como el dolor, aunque estos síntomas también pueden agravarse con la inactividad prolongada. Los pacientes tienen rigidez matutina difícil de diferenciar de la que aparece en procesos reumáticos específicos como en la artritis reumatoide (AR) y en la polimialgia reumática (PR). Además, al levantarse por la mañana se sienten poco frescos (reanimados), incluso aunque hayan dormido 8 a 10 horas

Trastornos del sueño.

Tienen el sueño ligero y se despiertan frecuentemente durante la madrugada, con dificultad de volver a dormirse. Suelen decir, independientemente de lo que haya dormido, al levantarme me siento como si me hubiera atropellado un camión.

2.- Síntomas frecuentes que no definen el síndrome.

Alteraciones cognitivas. Suele sentirse como cerebro nublado o aturdido. Están presentes en la mayoría de los pacientes. En un metaanálisis de 23 estudios estas alteraciones se explicaron por niveles elevados de dolor y depresión.

Síntomas psiquiátricos. En un metaanálisis se informó que la cuarta parte de los pacientes tenían depresión mayor y la mitad la habían padecido en algún momento. También son más frecuentes que en la población general la ansiedad, el trastorno bipolar y los trastornos psíquicos postraumáticos.

Cefalea. Está presente en más del 50% de los pacientes, suele ser de tipo migraña o de tipo tensional.

Parestesias. Localizadas en ambas manos y pies (adormecimiento, pinchazos, quemazón). Sin embargo, los estudios electrofisiológicos no están alterados a no ser que exista túnel del carpo o radiculopatía cervical.

3. Síntomas ocasionales.

Algunos pacientes con fibromialgia (FM) tienen estos síntomas con mayor frecuencia que los pacientes sin dicho padecimiento. Los principales son: 1) dolor abdominal, pélvico (con frecuencia y urgencia) o de tórax; 2) síndrome de intestino irritable; 3) reflujo gastroduodenal y 4) síntomas autonómicos como son sequedad de ojos (14 veces más frecuente), hipotensión ortostática, variabilidad de la frecuencia del pulso

Diagnóstico.

No disponemos de pruebas confirmatorias de FM, por tanto, es un típico diagnóstico de exclusión. Para realizar el diagnóstico es fundamental estar familiarizado con el cuadro y pensar en él. En realidad, el diagnóstico reposara en confirmar una clínica compatible, lo cual sólo se consigue realizando HC completa y descartando los padecimientos que lo simulan, mediante pruebas complementarias adecuadas.

1.- La historia clínica típica.

Es la base del diagnóstico y comprende, como hemos señalado la presencia de dolor muscular múltiple (en la actualidad no se buscan los puntos de dolor localizado clásicos como base del diagnóstico), la fatiga continuada que se acompaña de rigidez matutina y lo trastornos del sueño.

2.- La exploración física.

En la actualidad no se recomienda, como se hacía clásicamente, la palpación de los grupos de músculos dolorosos, sino más bien confirmar la localización generalizada de los dolores. Además, permite confirmar o descarar alteraciones que sugieran trastornos subyacentes

3.- Los estudios complementarios.

Son normales en la fibromialgia y, por tanto, no ayudan a establecer el diagnóstico, pero al ser un diagnóstico de exclusión son útiles para descartar otras enfermedades con clínica similar (diagnostico diferencial). A dicho fin, recomendamos realizar en todos los casos:

1. Hemograma completo con VSG y PCR que serán normales, a no ser que existen otros procesos inflamatorios que las eleven.
2. Estudio de enfermedades inflamatorias e inmunológicas. Solo se realizará ante síntomas de sospecha de dichos trastornos. Las principales son: Artritis reumatoide (AR) se solicitará factor reumatoide (FR) y Ac anti PCC, lupus eritematoso diseminado (LED) se solicitaran ANA, Ac anti-Ro y La, AC anti RPN, inmunocomplejos circulante (ICC) y Dermatomiositis Ac anti Jo-1.
3. Enfermedades musculares específicas CPK y aldolasa para descartarlas
4. Alteración de la función tiroidea. para descartarlas se solicitarán PFT
5. No se recomienda realizar sistemáticamente serología viral y niveles de vitamina D
6. Evaluación del sueño. Solo se realizarán en aquellos que tengan apnea del sueño o síndrome de piernas inquietas.

Diagnostico diferencial.

Se descartarán las alteraciones que pueden simular FM antes de realizar este diagnóstico, como son: 1) Síndrome de fatiga crónica que se caracteriza por sensación de fatiga persistente o recurrente, inexplicada, durante 6 meses, pero que a diferencia de la fibromialgia tiene menos dolores musculares y sin alteraciones del sueño. 2) Intestino irritable que puede cursar con dolores abdominales, como la fibromialgia, pero acompañados con diarrea o estreñimiento y que se ha mantenido durante tres o más meses en el último año, descartados padecimientos orgánicos mediante estudio de heces y colonoscopia con biopsia. 3) Cefalea de tensión o migrañosa cuyo diagnostico se establece ante 10 episodios de la primera o 5 de la segunda de al menos 30 minutos de duración que ocurre durante los últimos seis meses.4) Síndromes de dolor crónico pélvico o de vejiga. presentan además de dolores en dichas localizaciones urgencia con incontinencia y urocultivos negativos

Tratamiento

Objetivos terapéuticos.

El tratamiento de la fibromialgia debe tener como objetivos: 1) mejorar los síntomas principales del paciente, incluidos el dolor crónico múltiple, la fatiga permanente, el insomnio y la disfunción cognitiva, y 2) la Educación del paciente. Para que conozca mejor su enfermedad y aprenda a sobrellevarla. Las medidas recomendadas son:

1. Ejercicio físico mantenido.

Evidencia científica de la eficacia el ejercicio. Según los resultados de ensayos aleatorizados y revisiones sistémicas realizados, el ejercicio puede ser de beneficio significativo para mejorar el dolor, la fatiga y el sueño

Una revisión sistemática en 2.017 (EULAR) encontró fuerte evidencia de que el ejercicio mejora la calidad de vida relacionada con la salud y una evidencia débil sugiere que también mejora el dolor y la función física. El ejercicio aeróbico fue bien tolerado y fue la única recomendación fuerte para el tratamiento de la fibromialgia. La mínima intensidad de ejercicio recomendada será realizarlo un tiempo entre 35 minutos a 60 minutos a una velocidad de 6 Km hora o su equivalente, durante 4 o 5 días en semana.

Los ejercicios de fuerza y flexibilidad han sido poco estudiados, pero existe evidencia en pequeños estudios de que los ejercicios de resistencia son de beneficio, con programas diferentes. Y una revisión sistemática de ejercicios realizados en el agua fue efectiva en pacientes con fibromialgia; un estudio aleatorizado que nadar contra no hacerlo informo que nadar descendía el dolor y mejoraba la función de las pacientes con fibromialgia.

El mal cumplimiento del ejercicio.

A pesar de que la mejoría con el ejercicio parece demostrada, resulta difícil conseguir que los pacientes con fibromialgia realicen ejercicio de intensidad moderada mantenido, por tanto, es preciso enfatizar su importancia terapéutica, recalcando que incluso incrementos modestos de ejercicio pueden asociar mejoría clínica.

Para mejorarlo el cumplimiento pueden ser útiles las siguientes recomendaciones: 1) El programa de ejercicio se adaptará a las preferencias del paciente y a su capacidad funcional que se calculará (mediante la distancia caminada en seis minutos o una prueba de esfuerzo) siempre antes de programarlo; 2) Los ejercicios aerobios como caminar, bicicleta, nadar son los mejores en los estudios realizados y; 3) La mayoría de los pacientes son sedentarios y necesitarán comenzar con ejercicios de baja intensidad que subiremos lentamente.

2. Medicación.

Corresponde al medico y consiste en analgésicos y antidepresivos tricíclicos, por tanto, no nos ocuparemos de ello, pero queremos reseñar que a pesar de que la eficacia de estos últimos medicamentos ha sido comprobada en ensayos clínicos, los pacientes son reacios a tomarlos. Es muy importante que olvide los tabús clásicos que mantienen este negativísmo

Concepto.

Los pacientes que acuden a consulta usan el termino fatiga para describir varias sensaciones clínicas, a saber: 1) dificultad o incapacidad para iniciar la actividad normal (sensación subjetiva de debilidad); 2) capacidad reducida para mantener la actividad habitual (fácil fatiga; 3) dificultad para concentrarse, memorizar o mantener la estabilidad emocional (fatiga mental) y 4) somnolencia o una necesidad incontrolable de dormir.  Estas sensaciones pueden aparecer solas, combinadas, o bien en conjunción con síntomas localizados. Todas ellas pueden ser consideradas formas de fatiga

Epidemiología.

La fatiga es un síntoma que reúne todos los pilares que convierten una situación clínica en importante desde el punto de vista sanitario. 1) La frecuencia es elevada, entre el 21 y 33 % de los pacientes que acuden a consulta de atención primaria, presentan fatiga como un síntoma relevante o principal. La prevalencia en la población general en Estados Unidos y en el Reino Unido oscila entre el 6 y 7,5%, y es más elevada en mujeres que en hombres. 2) El coste sanitario alto, relacionado principalmente con un número muy alto de visitas (7 millones de visitas cada año en Estados Unidos) y pérdida de productividad elevada (un estudio trasversal en E.U. en sujetos trabajadores encontró una pérdida de producción de 136 billones de tiempo trabajado). 3) Asocia morbilidad elevada, aunque su mortalidad es baja y depende de la causa y del grado de disnea; en un estudio el mayor grado de fatiga comparado con el menor, el riesgo relativo de muerte fue, significativamente mayor (de 1,40) en el primero. 4) Finalmente, el pronóstico puede ser mejorado con tratamiento adecuado. Por consiguiente, estos datos soportan la conveniencia de que este síntoma sea conocido por la población general.

Los tipos de fatiga.

1.- Según la duración de la fatiga distinguimos tres tipos: 1) Aguda, cuya duración es menor de un mes; 2) Subaguda, cuya duración es entre 1 y seis meses y; 3) Crónica de duración mayor de seis meses.

2.- Según su causa puede ser: 1) secundarias, cuando se deben a trastornos médicos (agudos, subagudos y crónicos) condiciones psíquicas, toxicidad medicamentosa y abuso de drogas ilícitas y 2) primarias o idiopáticas, cuando no existen procesos subyacentes que las justifiquen. entre ellas se encuentra el Síndrome de fatiga crónica (SFC) que siempre debe ser considerado.

Las causas de fatiga

Las causas de la fatiga aguda.

Esta forma de fatiga por lo general se une a una causa aguda común, generalmente conocida, como la gripe, la mononucleosis infecciosa, la neumonía, etc. Habitualmente la fatiga cede espontáneamente días después de remitido el proceso (la clásica convalecencia). Por consiguiente, no suele asociar problemas ni necesita evaluación posterior.

Las causas de las formas subagudas y crónicas.

Se estudian juntas pues son  alteraciones subyacentes múltiples, menos evidentes que las agudas, muchas de ellas severas. Por consiguiente, siempre deben buscarse, aunque solo puede ser identificada en dos terceras partes de los casos. Sin duda, conocerlas ayuda a su diagnóstico, por lo cual, las principales se detallan a continuación, a saber:

1.- Cardio-pulmonares: insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS)

2.- Endocrinas: hipo e hipertiroidismo, , insuficiencia suprarrenal y alteraciones hidroelectrolíticas.

3.- Insuficiencia renal crónica (IRC,) insuficiencia hepática crónica (IHC)

3.- Hematológicas. Anemia, síndromes mielodisplásicos

4.- Oncológicas; tumores sólidos y hematológicos

5.- Infecciosas: hepatitis virales crónicas, infección VIH, endocarditis subaguda bacteriana, Tuberculosis, Brucelosis.

6.- Reumatológicas. Fibromialgia, polimialgia reumática, lupus eritematoso sistémico (LES) artritis reumatoide (AR) espondilitis anquilopoyética (EA), síndrome de Sögren (SS).

7.- Psíquicas: ansiedad, depresión somatización.

8.- Neurológicas: Esclerosis múltiple.

9.- Medicación tóxica. Benzodiazepinas, antidepresivos, relajantes musculares, antihistamínicos, beta-bloqueantes y opiáceos

10.- Uso de sustancias toxicas. Alcohol, mariguana, cocaína estimulantes y opiáceos.

Evaluación de la fatiga subaguda y crónica.

Lo que sigue a continuación es función estricta del medico que debe realizar una evaluación inicial en todos los casos y una evaluación avanzada dirigida sobre la base de los datos encontrados en la evaluación inicial y finalmente una evaluación final superespecializada.

A.- La evaluación inicial de este tipo de fatiga incluye:

1.- Historia clínica completa y exploración física.

Antecedentes personales y familiares e interrogatorio exhaustivo del comienzo, la intensidad de la fatiga y las causas con as que la relaciona. Exploración física completa que debería enfocarse hacia: 1) apariencia general del paciente: nivel de alerta, agitación o retraso psicomotor; 2) evidencia de enfermedad tiroidea como: bradicardia, taquicardia, bocio, cambios dérmicos, oftalmopatía; 3) presencia de adenopatías y organomegalias; 4) exploración cardiopulmonar buscando signos de ICC o EPOC, con o sin SAOS y 5) examen neuromuscular que incluya tono y masa muscular, reflejo, pares craneales, alteraciones motoras y sensitivas, estado cognitivo.

2.- Estudios iniciales de laboratorio:

Incluirán Hemograma completo con VSG y PCR; Bioquímica (glucosa, electrolitos, calcio, fósforo, creatinina, pruebas hepáticas y cretinfosfokinasa CPK) y pruebas funcionales tiroideas

3.- Cribado de cáncer actualizado.

De acuerdo a la edad y sexo el sujeto. 1) Mama con mamografía a partir de los 45 años; 2) Pulmón en fumadores de > de 30 paquetes año, entre los 50 y 75 años; mediante TAC con bajo contraste; 3) Colon a partir de los 45 años o antes en presencia de antecedentes familiares, mediante colonoscopia u otra técnica fiable; 4) cáncer ginecológico a partir de los 45 años con exploración periódica que incluya Papanicolau y eco genital; 5) Próstata, a partir de los 50 años o antes si tiene síntomas prostáticos, con PSA y eco prostático; 6) Tiroides en presencia de nódulos o alteración de hormona estimulante del tiroides (TSH) y otras pruebas funcionales tiroideas

B.- La evaluación avanzada.

Consistirá en realizar intervenciones específicas ante la sospecha clínica de alteraciones subyacentes. Las alteraciones más frecuentemente son:

1. ICC: Radiografía de tórax, ECG, péptidos natriuréticos, ecocardiograma y respuesta terapéutica.
2. EPOC: gasometría, espirometría con difusión de CO2 y respuesta a broncodilatadores.
3. SAOS: polisonnografía
4. Ante sospecha de tumor: TAC corporal total, resonancia magnética, gammagrafía y PET/TAC
5. Ante sospecha de infección: elevación de la velocidad de sedimentacion globular (VSG) y/o proteina C reactiva (PCR), fiebre con foco cultivos de foco y hemocultivos y en su ausencia serología y descartar tuberculosis y brucelosis.
6. Ante sospecha de trastornos inmunes: Estudio inmunológico: ANA, ANCA, FR, Ac anti-Proteína Citrulinada Cíclica (PCC), Ac anti-Ro y La, Ac anti RNP, CPK y aldolasa
7. Criterios de ansiedad y depresión
8. Investigación de tóxicos y sustancias ilícitas
9. Descartar criterios de síndrome de fatiga crónica (SFC) .
10. No recomendamos la realización de estudios profundos en pacientes sin datos (en 100 pacientes estudiados solo se lego al diagnóstico en cinco casos.

Criterios establecidos de SFC

Tener los tres síntomas siguientes:

1.- Reducción substancial en la capacidad de soportar los niveles de ocupación, educación, relaciones sociales y actividades personales que mantenía antes de la enfermedad, durante más de seis meses, acompañados de fatiga con comienzo precisado, ocasionalmente profunda que no es resultado del ejercicio excesivo ni mejora con el reposo.

2.- Malestar tras el ejercicio que empeora los síntomas y la función del paciente, o bien tras situaciones de estrés físico o psíquico que antes eran bien tolerados.

3.- Sueño no reparador.

Tener además uno de los dos siguientes:

1.- Deterioro cognitivo. Problemas de pensamiento o de ejecución de las funciones que se exacerban por el esfuerzo, el estrés o las situaciones de presión

2.- Intolerancia ortostática. Empeoramiento de los síntomas al adoptar o mantener la posición erecta. Los síntomas son mejorados, aunque no necesariamente abolidos al tumbarse de espaldas elevando los pies

C.- Evaluación final

Sera dirigida por la presencia o ausencia de alteraciones subyacentes encontradas en la evaluación. Se debe mandar a equipos especializados en este problema, pues suelen ser muy específicas.

Diagnostico final del síndrome de fatiga:

1.- Fatiga secundaria. En presencia de causa que la justifique

2.- Fatiga crónica idiopática. No existe evidencia de causa subyacente ni criterios diagnósticos de SFC

3.- Síndrome de fatiga crónica. Cuando existen criterios diagnósticos

Tratamiento de la fatiga crónica idiopática.

1. Medidas generales.

Establecer una Buena relación con el paciente. Aceptando siempre sus síntomas como reales y potencialmente debilitantes. Sobre esta base estableceremos los objetivos terapéuticos previamente consensuados con el paciente, que incluirán: 1) Adecuar las actividades de la vida diaria a sus posibilidades; 2) Procurar mantener las relaciones interpersonales habituales y; 3) valorar el retorno al trabajo de forma consensuada.

2. Instaurar ciertas medidas eficaces.

Estas dependen del diagnóstico de la evaluación final. 1) En los pacientes con una causa identificada en la evaluación deberían recibir tratamiento específico de dicha causa. Por lo general, si se cura el proceso regresara la fatiga. 2) Los pacientes que tengan criterios de síndrome de fatiga crónica recibirán tratamiento de dicho síndrome. 3) Los demás pacientes sugerimos realizar siempre ejercicio de intensidad por lo menos moderada y ensayos terapéuticos en ciertas condiciones.

3. Ensayos terapéuticos recomendados.

En los pacientes que tengan síntomas depresivos realizaremos un ensayo empírico con tratamiento antidepresivo, pueden recomendarse incluso aunque no cumplan criterios de depresión. No sugerimos adecuado el empleo de estimulantes ni de otras drogas.

Los que no tengan respuesta a los antidepresivos pueden realizar un ensayo con terapéutica cognitiva del comportamiento (TCC)

Concepto.

La disfunción eréctil (DE) se define como la incapacidad del sujeto para alcanzar (o mantener) una erección del pene de calidad suficiente, para permitirle realizar un acto sexual plenamente satisfactorio.

Prevalencia de la DE.

En el estudio poblacional cruzado más largo realizado, la prevalencia aumenta con la edad. Entre 40 y 49 años, la disfunción eréctil completa o severa fue del 5% y la moderada del 17%, mientras que en los hombres de 70-79 años, los porcentajes fueron del 15% y 34%, respectivamente. La prevalencia claramente incremento con la edad y es muy elevada después de los 70 años . Se estimó que la prevalencia mundial para 2025 podría ser de 322 millones.

Recuerdo fisiológico de la erección del pene.

La erección del pene resulta de una combinación de estímulos nerviosos que desencadenan respuestas, tanto del endotelio de los sinusoides como de la musculatura lisa vascular subyacente. Estas respuestas culminan en vasodilatación y flujo arterial aumentado y con retorno disminuido. En síntesis, las neuronas parasimpáticas estimulan las células endoteliales para producir óxido nítrico. Este compuesto resulta en la relajación de la musculatura lisa subyacente con dilatación arterial que aumenta el flujo sanguíneo y dilatación de los capilares cavernosos del glande que ocluyen el retorno venoso, impidiendo la salida de la sangre que entra tras la dilatación arterial,  resultando en erección. Cualquier factor que comprometa cualquier etapa de esta vía puede deteriorar la erección.

Causa de la disfunción eréctil.

Durante mucho tiempo este trastorno fue considerada de origen psicógeno y los médicos le prestaron escasa atención. Sin embargo, cada vez más, se considera debida a causas fisiológicas que alteran el mecanismo bioquímico señalado de la erección.

Las causas asociadas a la disfunción eréctil son:

1. Hábito tabáquico con prevalencia dos veces mayor en fumadores.
2. Toma de medicaciones pueden contribuir hasta en u 25% de pacientes.
3. Síndrome metabólico
4. Diabetes mellitus. El riesgo incrementa con la duración de la diabetes y los niveles de hemoglobina glucosilada.
5. Hipogonadismo de la edad avnzada
6. Hiperprolactinemia
7. Hiperplasia prostática benigna sintomática
8. Enfermedades cardiovasculares: arteriosclerosis asociada con disfunción endotelial del pene. >2/3 de los pacientes la presentan antes de los síntomas coronarios.
9. Enfermedad de Parkinson
10. Ictus isquémico o hemorrágico.

Evaluación de la disfunción eréctil.

Estará dirigida a conocer la causa, la severidad del trastorno, las indicaciones  y contraindicaciones terapéuticas. Esto requiere realizar siempre:

1. Historia clínica general.

Investigara eventos que puedan haber influido en la DE como: El uso de tabaco, alcohol y drogas ilícitas. Los Traumatismo, la cirugía o la radiación previa. los síntomas miccionales obstructivos o la irritación miccional que sugiera HPB. los antecedentes de medicaciones asociadas con DE.

Toma de medicaciones productoras de DE.

1. Signos de hipogonadismo (ginecomastia, testículos pequeños, crecimiento corporal y de mamas reducido).
2. Examen rectar para ver el tono esfinteriano y el reflujo bulo cavernoso para asegurar el flujo neural.
3. Palpación de pulsos periféricos e ITB y IPB

4. Peticiones de laboratorio iniciales.

1. Hemograma completo con VSG
2. Bioquímica (Glucemia, creatinina, niveles de lípidos) y PSA.
3. Hormonas: Testosterona matutina y cuando es baja testosterona libre, prolactina y LH
4. El estudio de la vascularización del pene se realizará solo si es necesario para débitos o cirugía.

Tratamiento de la disfunción eréctil.

1. Cambio de hábitos higiénico dietéticos:

1. Suprimir tabaco, alcohol, medicamentos productores de DE y las drogas ilícitas.
2. Realizar cambios higiénico dietético (dieta más ejercicio) para conseguir un IMC y un perímetro de la cintura abdominal normales.
3. Controlar los factores de riesgo cardiometabólicos.

2. Prescripción de medicación

Prescribiremos sólo los medicamentos que han demostrado eficacia en los pacientes con DE, como son: 1) los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5; 2) la administración de testosterona en pacientes con niveles bajos; 3) la psicoterapia y 4) finalmente, los dispositivos para mejorar la función del pene.

2.1. Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5.

Se consideran la primera elección terapéutica de la disfunción eréctil. Su mecanismo de acción es incrementar la guanosina monofosfato cíclica (GMPc) del endotelio de los sinusoides cavernosos del pene. Esto relaja las células musculares lisas impidiendo el retorno venoso de la sangre que llega.

Evidencia científica con sindesmafilo.

En un metaanálisis de 14 ensayos aleatorizados (2283 hombres) se demostró que el tratamiento con sindesmafilo, a todas las dosis investigadas, aumenta significativamente la proporción de pacientes que tenia al menos un intercurso satisfactorio (83%) al mes, comparado con el grupo placebo que solo fue del 43%. Otro estudio con 100 mg encontró resultados similares, aunque los porcentajes en tratados y placebo de 51% y 30%, respectivamente (0,05) fueron más bajos que en el anterior. No existen datos comparando los diferentes inhibidores (sindesmafil, tadalafil y vardenafil).

Evidencia científica con otros inhibidores

Tadalafil, en un metaanálisis de 11 ensayos aleatorizados (2102 pacientes, el tadalafil a dosis de 10 y 20 mg llevo a un incremento significativo de intercurso exitoso; 34% con 10 mg, 46% con 2º mg contra 8% con placebo (P<0.001para todas las comparaciones). Mejorías similares se informaron en un metaanálisis de ensayos aleatorizados con vardenafil con dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg

Efectos secundarios de estos inhibidores.

Algunos pacientes no toleran la medicación por tener efectos secundarios inasumibles relacionados con vasodilatación en otros tejidos o inhibición de la fosfodiesterara 6 en la retina. Los principales son:

Alteraciones oftalmológicas

1. Visión anormal. Debido al efecto sobre la fosfodiesterasa 6, solo descrito con el sindesnafilo, es de corta duración y sin significado clínico. Se espresa por una visión nublada azul.
2. Neuropatía óptica isquémica anterior no arteritica, aunque los datos son escasos, es prudente no usar estos fármacos en pacientes con antecedentes de esta condición.
3. Los pacientes deben ser aisado de la posibilidad de tener deterioro de la agudeza visual y que en tal caso deben acudir al oftalmologo

Alteraciones coronarias.

Precipitar isquemia coronaria (IAM por aumento de carga física durante el coito y aumento de la actividad simpática con aumento de la TA y de la FC). Por tanto es conveniente evaluar el estado coronario antes de prescribir esta droga.

Contraindicaciones.

Su uso concomitante con nitratos puede producir hipotensión y, por tanto, dicha asociación es absolutamente contraindicada.

2. Administración de testosterona.

Se recomienda en pacientes con disfunción eréctil y niveles bajos de testosterona. En un metaanálisis de 16 estudios, la mejoría de la disfunción eréctil fue significativamente más común en hombres con hipogonadismo que fueron tratados con testosterona que los tratados con placebo (57 contra 16,7%). La respuesta fue mayor en los hombres con fallo primario (64%) que en los que el fallo era secundarios (44%). La testosterona transdérmica fue mas eficaz que la intramuscular o la oral (80%, 51,3% y 52,2%, respectivamente.)  

Evaluación de eficacia de la testosterona

Los pacientes que reciben testosterona siempre deben ser evaluados tras 1 a 3 meses de tratamiento y posteriormente de forma anual para conocer los niveles sanguíneos, la eficacia y los efectos secundarios (ginecomastia, SAOS, exacerbaciones de los síntomas prostaticos, cáncer de próstata, HDL-c baja, eritrocitosis, elevación de transaminasas y reducida fertilidad. son imprescindibles la analítica general y los niveles de testosterona y de PSA. Los pacientes que no obtienen mejoría a los 3 meses deberán dejar al terapéutuca.

3. Psicoterapia.

Es útil sobre todo en los pacientes que tienen un componente psíquico o social, aunque los datos de ensayos son escasos. Valoraremos el envió al psicólogo si no tiene respuesta.

4. los débitos y las inyecciones peneanas.

requieren la valoración del urologo y, por tanto, los pacientes que lo soliciten serán enviados de dicho especialista

Concepto de pubertad prematura.

Se define la pubertad prematura (PP) como el comienzo de la pubertad (aparición ordenada de los caracteres sexuales secundarios) a una edad anterior en 2 o 2,5 desviaciones estándar de la edad media de comienzo de la pubertad en la población general. En la mayoría de las poblaciones la pubertad se alcanza a los 10,5 años de media en las niñas y a los 11,5 años en los niños. La desviación estándar (DS) es aproximadamente de 1 año. En base a estos datos, consideramos pubertad prematura la aparición de la pubertad antes de los 8 años en niñas y antes de los 9 en niños.

Recuerdo fisiológico.

A lo largo de la vida, el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (HHG) es el mecanismo regulador, de la secreción de hormonas sexuales. Estas son las responsables de la diferenciación sexual de la pubertad. La actividad del eje es diferente en los distintos periodos vitales.

1. Durante el periodo prepuberal.

En ambos sexos, el eje HHG es activo en útero y débilmente activo en la primera semana después del parto, con un pico de actividad entre uno y tres meses de edad . Esta actividad produce niveles de esteroides similares a los vistos durante el inicio de la pubertad, pero sin producir efectos periféricos. No se conoce su importancia biológica y se le denomina Minipubertad de la infancia. Después se suprime la actividad del eje y los niveles de gonadotropinas disminuyen a los niveles prepuberales. En niños disminuyen en seis a nueve meses y en las niñas la LH disminuye al mismo tiempo, pero la FSH puede seguir elevada hasta el segundo año de vida. Continúan así hasta la pubertad.

2. El inicio de la Pubertad normal.

La pubertad se inicia debido a un incremento de actividad del eje HHG. El hipotálamo se actuva e incrementa la producción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GrRH). Esta aumenta la secreción de las gonadotrofinas por la hipófisis. Son la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de los folículos (FSH). Estas, a su vez, aumentan la secreción de hormonas sexuales por las gónadas (estrógenos y andrógenos) aumentando su concentración en sangre. Dicho aumento produce el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos. En 1969 y 1970 Marshall y Tanner definieron los estadios de la pubertad normal y la edad de aparición en ambos sexos, a saber: 1) En el sexo femenino el primer signo de comienzo de la pubertad fue el desarrollo de las mamas (telarquia) que ocurre a los 11 años de media. Es seguido de crecimiento de vello púbico (pubarquia) y después aparición de la primera menstruación (menarquia). 2) En el sexo masculino el primer signo fue el crecimiento testicular, a una edad media de 11,5 años. Fue seguido de crecimiento del pene y crecimiento del pelo púbico. Desde entonces varios estudios han informado que en aquellas personas con IMC elevado y de algunas razas la pubertad puede comenzar a una edad más temprana.

Epidemiología de la pubertad precoz.

Ha sido señalado que la prevalencia de pubertad precoz es aproximadamente del 2 % de los nacidos, pero los estudios de prevalencia tienen tasas que difieren según la población estudiada. En Dinamarca de 1993 a 2001 la incidencia fue mayor en niñas (20 por 10.000) que en niños (5 por 10.000). En Estados Unidos se observaron diferencias raciales; el desarrollo de mamas o vello púbico a la edad de 8 años estuvo presente en el 48% de las niñas negras y en el 15% de las blancas y a los 7 años los porcentajes fueron menores de 27 y 7%, respectivamente. Otro estudio encontró que la edad media de desarrollo mamario fue de 8,8 años en niñas negras, 9,3 años en hispánicas y 9,7 en asiáticas y blancas no hispanas. El índice de masa corporal justifico el 14% de esta variación comparado con el 4% justificado por la raza y la etnia. Son necesarios nuevos estudios para establecer su influencia en el diagnóstico.

Diagnostico completo de la pubertad precoz.

El diagnóstico requiere cumplir cuatro objetivos: 1) diagnóstico de la pubertad precoz; 2) Diagnostico del tipo de pubertad (central o periférica); 3) diagnóstico de la causa específica y 4) diagnostico terapéutico idóneo (hormonas, cirugía o seguimientos especiales)

1.- Diagnóstico de pubertad precoz.

Como hemos dicho, reposa en el comienzo de la pubertad antes de los 8 años en niñas y 9 en niños. Sin embargo, antes de establecer este diagnóstico es necesario descartar que no se trata de una de las formas de aparición precoz de las características sexuales aisladas, benignas y no progresivas. Todas ellas han sido detalladas en un escrito especifico.  De todas formas, recordamos que estos procesos considerados benignos deben ser siempre seguidos para descartar progresión que sugiere patología subyacente y necesidad de estudio. el diagnostico se establece cuando la pubertad se inicia antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños

2.- Diagnóstico del tipo de pubertad precoz.

Este diagnostico es muy conveniente, pues facilita el diagnóstico de la causa especifica, pues reducen las posibilidades diagnosticas. Se clasifican en dos grupos según el lugar de producción: central y periférico.

2.1. Pubertad precoz central (PPC).

Se conoce también como PP dependiente de gonadotrofinas, o PP verdadera. Es causada por la maduración precoz del eje hipotálamo-hipoficario-gonadal.  Se caracteriza por niveles elevados de LH y FSH, similares a los de la pubertad normal, que elevan la concentración de hormonas sexuales. Estas producen la maduración secuencial de mamas y vello pubiano en niñas y aumento de testículos y pene en niños. Tienen crecimiento linear acelerado para su edad, edad ósea avanzada. El patrón de la pubertad es normal e isosexual (apropiada al sexo). Es debida a una alteración patológica en el 20-75% de los niños y en el 10 al 20% de las niñas. Siempre necesita estudio médico.

2.2. Precocidad periférica (PP).

Es causada por aumento de la secreción de hormonas sexuales (estrógenos y andrógenos) por las gónadas, las glándulas suprarrenales, por un tumor de células germinales secretor de gonadotrofinas (gonadotrofina coriónica humana (hCG), o bien por administración esógena de estrógenos o testosterona. Puede ser apropiada para el sexo o inapropiada (contrasexual). Es también llamada precocidad independiente de gonadotrofinas. No se usa el termino de pubertad precoz periférica, ya que la pubertad precoz verdadera requiere aumento de las gonadotrofinas que en este cuadro son bajas (prepuberales) por estar inhibidas por las hormonas sexuales elevadas

3.- Diagnostico de las causas especificas

Son variadas y pueden oscilar desde situaciones benignas hasta patologías con riesgo aumentado de morbilidad y mortalidad. Por consiguiente, siempre requiere consulta médica (internista o endocrino).

3.1. Causas de la pubertad precoz central.

1.- La Maduración temprana del eje HHG. El patrón temporal de los eventos puberales es normal. Tienen crecimiento linear acelerado para su edad, edad ósea avanzada y niveles puberales de las hormonas LH y FSH. Pueden ser: 1) Idiopática en el 80-90% de niñas y 35-80% de niños. 2) Genéticas. En los casos de otros familiares afectos la designación de idiopática puede ser secundaria a genéticas variantes asociadas con pubertad temprana.

2.- Lesiones del SNC. Suelen producir PPC antes de los seis años, en muchas ocasiones sin síntomas neurológicos acompañantes. En este caso, es necesario realizar una RMN de cráneo, para descartar la lesión. Sin embargo, después de esta edad la realización de RMN es controvertida dada la baja frecuencia de lesiones (aproximadamente del 3%). Las lesiones responsables son variadas: 1) Hamartomas que es el tumor benigno que mas frecuentemente produce PPC en edad muy precoz, aunque el mecanismo en muchos casos es desconocido. Peden asociar ataques epilépticos; 2) Tumores menos frecuentes son: Astrocitomas, ependimomas, pinealomas y gliomas ópticos hipotalámicos y ópticos; 3) Irradiación del SNC previa que se asocia a deficiencia de la hormona del crecimiento (GH). Cuando se demuestra debería ser tratado con agonistas de GrRH más hormona del crecimiento; 4) otras lesiones del SNC como Hidrocefalia, quistes trauma, enfermedades inflamatorias del SNC y defectos de la línea media como la hipoplasia del nervio óptico

3.- Causas Genéticas. Solo casos raros que tienen mutaciones genéticas con Ganancia de función del gen de Kisspeptin 1 (KISS1) o perdida de función en el gen que codifica makoring ring finger protein 3 (MKRN3)

4.- Tumores pituitarios secretores de gonadotrofinas son extremadamente raros y se acompañan de secreción aumentada de LH y, ocasionalmente de FSH: Neurofibromatosis no siempre asociada a gliomas ópticos porduce PPC.

5.- Exposición previa a hormonas sexuales.

3.2. Causas de la pubertad precoz periférica.

Este tipo de pubertad precoz es debido a la secreción excesiva de hormonas sexuales por las gónadas, las suprarrenales o por fuentes exógenas. Los niveles de FSH y LH típicamente están suprimidos por el exceso de andrógenos o estrógenos y, además, no incrementan con la estimulación del eje HHG con la administracion de hormona liberadora de gonadotropinas (GrRH). Por tanto, la terapéutica con GrRH es ineficaz, a diferencia de la PPC.

Diagnostico de las causas periféricas.

Las causas son numerosas, pero el sexo de cada persona (niñas y niños) tiene sus causas propias, aunque algunas pueden afectar a ambos sexo. Por tanto considerar los sexos por separado ayuda al diagnostico. También puede ayudar al diagnóstico conocer que las características de la pubertad sean isosexuales (correspondientes al sexo) o contraxesuales (virilización en niñas o feminización en niños)

1. Causas en Niñas con PPP.

1.1.- Quistes ováricos. Un quiste ovárico folicular funcionante es la causa mas frecuente de PPP. Presentan desarrollo mamario seguido de sangrado vaginal que ocurre debido a la retirada estrogénica, una vez que regresa el quiste. La regresión suele ser espontánea, por tanto, el tratamiento debe ser conservador, teniendo en cuenta que los quistes muy grades pueden sufrir torsión con un cuadro agudo de dolor abdominal.

1.2.- Tumores ováricos. El más frecuente es el tumor de células granulosas que se presenta con pubertad precoz isosexual. Menos frecuentes son los tumores de células de Sertili/Leyding (arrenoblastomas) y los tumores puros de células de Leyding y gonadoblastomas que pueden secretar andrógenos y ser responsables de PPP contrasexual en las niñas.

2.- Causas en Niños con PPP.

2.1.- Tumores de células de Leyding. Deben considerarse en cualquier niño con tamaño asimétrico de los testículos, aunque no se detecte una masa a la palpación. Se biopsia el testículo de mayor tamaño para el diagnóstico. Son tumores benignos secretores de testosterona, suelen curar realizando extirpación testicular, aunque la resección tumoral sola puede ser aceptable.

2.2.- Tumores de células germinales. Son secretores de gonadotrofinas coriónica humana que producen 1) En hombres estimulación los receptores de LH produciendo secreción de testosterona. El tamaño testicular es menor del esperado por los niveles de testosterona, así como el grado de desarrollo de la pubertad (la maduración depende de la FSH). 2) En mujeres no producen éPP debido a que para la síntesis de estrógenos se necesitan la FSH y la LH. Estos tumores ocurren en las gónadas, el cerebro (usualmente en la región pineal), hígado, retroperitoneo y mediastino anterior (los lugares de células germinales embrionarias antes de su coalescencia en la cresta gonadal). La histología incluye desde disgerminomas que responden bien a la terapéutica, hasta los más malignos con mala respuesta (carcinoma embrionario y coriocarcinoma). Estos pacientes deberían realizarse un cariotipo pues muchos se asocian a síndrome de Klinefelter.

2.3.- Pubertad precoz familiar limitada a hombres. Es una alteración rara, también conocido como testotoxicosis. Esta causada por una mutación activadora del gen del receptor de LH que se traduce en maduración prematura de las células de Leydig y secreción de testosterona. Aunque se hereda cono un desorden autosoma dominante, las mujeres no se afectan clínicamente, debido a que la activación de ambos receptores LH y FSH se requiere para la biosíntesis de estrógenos. En hombres se presenta entre 1 y 4 años de edad y el tamaño del testículo es similar al de la pubertad.

3. Causas de PPP que afectan niños y niñas.

Ciertas cusas ueden aparecer en ambos sexos y segun los esterodes producidos la pubertad puede ser isosexual (correspondiente al sexo) o contrasexual (El exceso de estrógenos puede causar feminización en niños y el exceso de andrógenos virilización en niñas). Estas casuas son:

3.1.-Hipotiroidismo primario. Ocurre en formas de hipotiroidismo prolongadas. En las niñas produce desarrollo mamario, galactorea y sangrado menstrual, mientras que en niños se expresa como agrandamiento testicular prematuro. Se conoció como síndrome de solapamiento (overlap) o de Van Wyk-Grumbach. Regresa con tiroxina.

3.2.- Exposición a estrógenos exógenos. Sobre todo, cremas y alimentos contaminados.

3.3.- Patología suprarrenal. Los hombres no tienen aumento testicular. (< 4 mL o < 2,5 cm de diámetro). Las causas son: 1) Tumores productores de andrógenos; 2) Hiperplasia suprarrenal congénita productora de deficiencia de las hormonas: 21 hidroxilasa, 11-beta hidroxilasa, 3 beta hidroxiesteriode deshidrogenasas y hexosa- 6 fosfato dehidrogenasa y fosfoadenosina fosfosulfato sintetasa tipo 2

3.4.- Síndrome de McCune–Albright. Definido por la triada pubertad precoz periférica, manchas de café con leche de la piel y displasia fibrosa ósea. Las mujeres con sangrado precoz deberían ser enviadas para descartar este síndrome

A. Evaluación inicial.

La primera etapa

se enfocará a conocer la historia y examen físico con estadiaje de la pubertad según Tanner. Cuando se confirman desarrollo de los caracteres sexuales precoz o progresivo, en todos los casos se solicitará estudio radiológico para determinar la edad ósea. Cuando esta es avanzada sugiere pubertad precoz antes que una variante de la normalidad, aunque no es definitivo, pues el 30% de las menarquias precoces lo tienen avnzado.

La siguiente etapa

Consiste en medir la concentración sanguínea de LH, FSH, estradiol y testosterona total y libre. Los resultados diferenciarán la pubertad precoz de etiología central o periférica y, además, guiara la solicitud de las pruebas posteriores. Podemos encontrar los siguientes resultados:

1. Concentracion de LH. Los resultados pueden ser de concentracion Baja. < 0,2 ,UI/ml. Son compatibles con variante de la normalidad o PPP y Altas. >0,2 0 0,3 mUI/ml identifican niños con PPC o alta sensibilidad y especificidad.

2. FSH sus niveles son de poca ayuda en la PP central, pero es típicamente suprimida en niños con pubertad precoz periférica, ayudando a su diagnóstico.

3. Estradiol y testosterona. La ayuda de las concentraciones en la CPP depende del método usado.

B. Evaluación posterior de pacientes seleccionados.

1. Prueba de estimulación con GrRH.

Se realizará cuando el cuadro clínico es discordante con las investigaciones basales (por ejmplo progresión puberal con niveles de LH prepuberales (< 0,2 mIU/mL). Ayuda a distinguir la PPC de las variantes benignas. Los pacientes con PPC tienen una respuesta a la GnRH puberal o elevada.

2. Técnicas de imagen.

2.1 Pubertad precoz central (PPC). Todos los niños deberían tener una RMN cerebral por la elevada prevalencia de lesiones del SNC. También se solicitara RMN en niñas con PPC de aparición antes de los 6 años, despues la petición es controvertida.

2.2 Pubertad precoz periférica (PPP). Los niños requieren una evaluación ecocardiografía de los testículos para descartar el tumor de Leyding. Las niñas requieren ultrasonidos pélvicos para descartar quistes o tumores ováricos.

3. Medicion de otras hormonas

Tanto en mujeres como en hombres, la precocidad puberal periférica y la virilización progresiva o la elevación macada de andrógenos (por ejemplo, dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS)) puede ser debida a hiperplasia suprarrenal congenita, por tanto, solicitaremos 17- hidroxiprogesterona, DHEAS y androstendiona para descartrla. Además, ocasionalmente es causada por un tumor suprarrenal, de tal gorma que descartada hiperplasia suprarrenal congénita, o exposición exógena a estrógenos o testosterona que las justifiquen, deberíamos solicitar un TAC de las glándulas suprarrenales. En otras ocasiones deemos medir la gonadotrofina corionica para descartar tumres gonadotropos.

Tratamiento de la pubertad precoz.

Es competencia del médico que se debe hacer cinco preguntas fundamentales , para realizar un manejo adecuado del trastorno: ¿Es una pubertad verdadera?. ¿Cuál es el tipo de pubertad precoz; central o periferico? ¿cual es la casua especifica?  ¿Estará indicada la terapéutica medicamentosa, o no?  ¿Cuál es la mejor opción terapéutica?

Tratamiento hormonal.

En los casos de maduración temprana del eje HHG la PPC puede ser tratada con un agonista de la GnEH  que lleva a una regulación hacia abajo de la respuesta pituitaria al GrRH, produce un estado hormonal prepuberal y detiene la progresión a caracteres sexuales secundarios, crecimiento acelerado y avance de la edad ósea. Por el contrario, la GrRH no será eficaz en los casos de PPP. Por otra parte, los casos de PPP con esceso de androgenos pueden ser tratados con antiandrogenos que disminuyen los efectos virilizantes

Tratamiento específico.

cada situacion tiene su tratamiento, así: Se retirarán los estrógenos en los casos exógensos; Se tratarán las alteraciones suprarrenales hormonales de la HSC; se tratara el hipotiroidismo s tratara con tiroxina; ee tratarán los quistes y tumores de los órganos afectos con las tecnicas correspondientes y se trataran los sindromes raros productores del cuadro

Introducción.

Cinco alteraciones cursan con aparición prematura de algún carácter sexual secundario aislado (desarrollo mamario, aparición de vello axilar o púbico, sangrado vaginal, crecimiento de testículos y pene). Este hecho, al ser considerado anormal, suele ser preocupante para los padres, pero suelen ser variantes de la normalidad, generalmente benignas y no progresivas que no asocian problemas. Su importancia se debe a dos hechos: primero, pueden confundirse con la pubertad precoz (que revisaremos aparte) y segundo, en raras ocasiones, son heraldos de dicho trastorno. Por estos motivos conviene que dicho problema, para su tranquilidad, sea valorado por su médico y realice un seguimiento periódico, para descartar progresión. Dichos trastornos son: la Telarquia prematura, la Adrenarquia prematura, el vello púbico infantil, el sangrado vaginal prepuberal benigno y la pubertad precoz no progresiva o intermitentemente progresiva. los revisamos a continuación, pero antes realizaremos un breve recuerdo fisiológico de la pubertad normal.  

1.- La pubertad normal.

Consiste en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios señalados en la edad adecuada: 10,5 años en las niñas y 11,5 años en los niños, más o menos dos desviaciones estándar (cada desviación, aproximadamente de 1 año).   y con una secuencia de aparición adecuada de los diferentes estadios

2.- Los estadios de la pubertad.

En la práctica clínica habitual, para graduar el desarrollo puberal usamos los estadios de Tanner, que son cinco, a saber:

1. Estadio I. En las mujeres existe ausencia de desarrollo mamario y de vello pubiano. En los hombres no existe el vello pubiano y los testículos tienen un volumen entre 2-4 ml. Es el estadio prepuberal.
2. Estadio II. Es el comienzo de la pubertad. En mujeres a la palpación aparece aumento de la areola mamaria y vello pubiano incipiente. En hombres se inicia vello pubiano y el tamaño de los testículos crece, alcanzando entre 4-6 ml
3. Estadio III. El desarrollo progresa. En mujeres el crecimiento mamario que se distingue bien a simple vista, sobre todo de perfil y aparece vello pubiano maduro, en forma de triangulo. En los hombres aparece vello definitivo pubiano y los testículos alcanzan de 6-12 ml.
4. Estadio IV. El desarrollo de la pubertad continua. En mujeres las mamas son voluminosas y vello pubiano definitivo en forma de triangulo. En los hombres el vello pubiano es definitivo y los testículos alcanzan de 12-20 ml.
5. Estadio V. La pubertad esta completa. En mujeres las mamas están completamente desarrolladas y vello púbico completo. En los hombres aparece vello púbico completo, no triangular y el volumen testicular es > 20 ml.

1. Telarquia prematura.

Muchos casos son idiopáticos (de causa desconocida) y se presentan antes de los dos años. La mayoría de ellos no progresan e incluso pueden remitir, aunque en raros casos pueden ser heraldos de pubertad precoz central (PPC). La telarquia prematura es una situación frecuente que justifica el 10-20% de los niños referidos a una unidad de pediatría endocrina. Los rasgos característicos del padecimiento son: 1) Desarrollo mamario aislado (uni o bilateral), no más allá de estadio 3 de Tanner (previamente señalado); 2) ausencia de otras características sexuales secundarias; 3) altura normal para su edad; 4) edad ósea normal o casi normal y 5) concentración de hormona luteinizante (LH) sérica y niveles de estradiol en los valores prepuberales. por lo general preocupan mucho a los padres.

El trastorno ocurre en dos edades pico: el primero antes de los dos años (cuando él niño empieza a caminar) y el segundo entre los 6 y 8 años. Ambos tienen diferente patología subyacente, aunque incompletamente conocida. Los mecanismos postulados que pueden estar implicados en la telarquia prematura incluyen: 1) activación transitoria del eje hipotálamo- hipofisario-gonadal (HHG) que se traduce en un exceso de secreción de FSH y; 2) la toma de algunos productos que pueden contener trazas de restos placentarios. la alteración Requiere seguimiento para descartar crecimiento progresivo que puede indicar pubertad precoz central (PPC). La hipertrofia mamaria prenatal es un trastorno diferente que se resuelve espontáneamente y es debida a los estrógenos maternos.

2. Adrenarquia prematura.

Caracterizada por la aparición prematura (antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños) de un complejo sintomático que incluye la aparición de vello axilar y púbico, olor apocrino de las glándulas sudoriperas y acné. Esto acontece en unión con niveles elevados de dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) para la edad. Es más común en niños que en niñas y más frecuente en aquellos niños con peso bajo al nacer, sobre todo los de raza negra o hispánica y, más aún, si tienen resistencia a la insulina (RI) al nacer.

El trastorno es una variante de la normalidad, pero puede ser un factor de riesgo para el desarrollo se síndrome de ovario poliquístico (SOP) que tendremos en cuenta. Además, debemos monitorizar la aparición de progresión de la adrenarquia, para descartar que se trata de un caso de PPC. Esta posibilidad es sugerida también la edad ósea avanzada.

3. Vello púbico infantil.

Es una condición benigna en niños (as) que presentan vello genital aislado mas fino que el vello púbico normal típico. Se localiza a lo largo de los labios en las niñas o en el escroto en los niños, mas que en la sínfisis del pubis. El perfil esteroide sanguíneo muestra concentraciones elevadas de DHEAS para su edad, como él anterior. A diferencia de la adrenarquia prematura es una situación transitoria y desaparece entre los 6 y 24 meses. En ausencia de progresión del vello o aparición de otros caracteres sexuales secundarios la evaluación no es necesaria

4. Sangrado vaginal pre-puberal benigno.

Se caracteriza por sangrado vaginal precoz en ausencia de otras características sexuales secundarias. Su causa es desconocida, pero los mecanismos causales potenciales incluyen sensibilidad incrementada del endometrio a los estrógenos circulantes o estimulación transitoria del eje HHG. Los niveles de gonadotrofinas son pre- puberales y la ecografía vaginal es normal. Deben excluirse como causa el trauma, la infección y el abuso sexual. En los casos recurrentes de sangrado debe acudir al médico pues se deben descartar los quistes funcionales del síndrome de McCune-Albright. Estos pueden ser difíciles de reconocer, pues el sangrado se asocia con regresión de los quistes.

5. Pubertad precoz no progresiva o intermitentemente progresiva.

Se trata de un subgrupo de pacientes con clínica que parece una PPC (con evidencia de gonarquia y pubarquia) pero los signos puberales se estabilizan o progresar lentamente. En ellos, la edad ósea no es tan avanzada como en sujetos con la PPC verdadera, indicando que el eje HHG no esta completamente activado y, además, cunado se realiza un estímulo con GrRH se produce típicamente una respuesta predominante de FSH. esto naturalmente es función exclusiva del médico La monitorización continuada es necesaria para descartar los que son PPC. En los pacientes que no progresan el tratamiento con hormona liberadora de gonadotrofinas (GrRH) no es necesario, pues su altura no se afecta por el trastorno y es concordante con la de sus padres.

Conclusión.

Cuando observe la aparición prematura de uno de los caracteres secundarios aislada no debe alarmarse, aunque es conveniente que acuda a un internista o a un endocrino que confirme benignidad y programe el seguimiento idóneo.

Concepto.

Se denomina síndrome de ovario poliquístico (SOP) a la aparición, generalmente en la adolescencia, de un conjunto de síntomas (hirsutismo, la aparición prematura de pubarquia, acné y trastornos menstruales) cuya etiología es desconocida, pero que son debidos, fundamentalmente, a alteraciones de la función ovárica, a su vez debida a alteraciones endocrinas reguladoras de las hormonas sexuales.

Importancia sanitaria del SOP.

La importancia es grande y se basa en los siguientes hechos: 1) su elevada prevalencia. En un estudio reciente realizado en adolescentes de edad entre 13 y 19 años, se demostró que el 4,3% de los incluidos en el estudio cumplía los criterios diagnósticos de SOP. 2) Asocia gran morbilidad y gasto sanitario, aunque no aumenta la mortalidad. 3) Puede controlarse con medidas adecuadas. Por consiguiente, debe ser conocida por la población general, sobre todo adolescente, para remediarla precozmente.

La etiopatogenia del SOP.

Aunque la etiología (causa) es desconocida la mayoría de los autores admiten que se trata de un padecimiento de naturaleza multifactorial. Es decir, en su producción se implican factores genéticos predisponentes, con factores ambientales desencadenantes. Los factores genéticos están bien establecidos: 1) Existe una fuerte agregación familiar, estando afectados entre el 20-40% de los parientes de primer grado de mujeres con SOP y 2) han sido identificados por lo menos 15 polimorfismos de riesgo, de un solo nucleótido, en 11 genes de pacientes con este síndrome. Los factores ambientales mejor constatados son la dieta, obesidad, vida sedentaria, toxinas y ciertos fármacos

Manifestaciones clínicas del SOP.

1. Derivadas del Hiperandrogenismo.

Esta alteración se expresa por hirsutismo, alteraciones menstruales (oligomenorrea y anovulación), acné y alopecia, que describimos segidamente.

1.1. El hirsutismo.

Se define por la presencia de vello excesivo terminal en mujeres en zonas que sólo aparecen en los hombres, por ser andrógeno dependientes; reflejan concentración elevada de los andrógenos circulantes en dichas mujeres y aumento de la sensibilidad de sus folículos pilosos. La valoración de la intensidad del hirsutismo se realiza con la escala de Ferriman-Gallwey modificada. Esta distingue tres grados: 1) leve, puntuación total es de 8 a 15. 2) moderado, de 16 a 24 puntos, asocia sospecha elevada de hiperandrogenismo y; 3) severo, índice mayor de 24. El grado 1, puede estar relacionado con la etnia o factores familiares, no solo con el hiperandrogenismo, aunque si la paciente presentara irregularidades menstruales, incrementa la probabilidad de que se deba a hiperandrogenismo; el grado 3, siempre es secundario a hiperandrogenismo. La magnitud del hirsutismo no se correlaciona con las concentraciones circulantes de andrógenos, pero su presencia obliga a acudir al médico para establecer el diagnóstico.

1.2. Las alteraciones menstruales. 

Las principales alteraciones menstruales son: 1) Oligomenorrea (reglas escasas o ausentes; 2) amenorrea (ausencia de ciclos durante tres meses consecutivos) que puede ser primaria (ocurre tras haber tenido la primera regla) o secundaria ocurre sin menarquia previa; 3) ciclos menstruales variables (acontecen con más de 45 días de separación o lo hacen antes de 21 días) y; 4) sangrados excesivos. Estas alteraciones deben ocurrir transcurridos dos años desde la menarquia, ya que: los ciclos anovulatorios y las irregularidades menstruales son frecuentes en los primeros años tras la menarquia y que los ciclos regulares (de 21-45 días) están establecidos sólo tras el tercer año de la menarquia en el 95% de las adolescentes, luego debemos esperar hasta entonces para diagnosticar alteraciones de la menstruación

1.3. Acné y alopecia.

El acné es un problema común en la adolescencia, aunque en las mujeres suele ser leve y transitorio y no es indicativo de hiperandrogenismo. Sin embargo, cuando es moderado o grave, especialmente si no responde a la terapia tópica adecuada, aumenta la probabilidad de que el acné se deba a hiperandrogenismo y, en este caso, debemos descartar dicha situación como causas. La alopecia es una entidad inusual en la adolescencia y rara en el síndrome poliquístico. Ninguna son criterios diagnósticos.

2.- El ovario poliquístico.

En las mujeres adultas la presencia de quistes ováricos es frecuente, por tanto, el diagnóstico de ovario poliquístico requiere constatar, mediante ecografía transvaginal, la presencia de 12 o más quistes, de un tamaño por lo menos de 2-9 mm, en un ovario, o bien un ovario mayor de 10 ml. En adolescentes sería recomendable para el diagnóstico, según «The Androgen Exces and PCOS Society» que el volumen ovárico fuera superior de 12 ml

3.- Obesidad e hiperinsulinismo.

Aunque la obesidad (IMC > 30 kg/altura en metros), la RI y el hiperinsulinismo (valores e insulina en sangre elevados)  están comúnmente presente en mujeres con SOP, no lo están siempre y, por lo tanto, no son criterios diagnósticos.

Diagnóstico del SOP.

Diagnóstico de sospecha.

Se sospechará el SOP ante la presencia de factores de riesgo de dicha situación. Los principales son: 1) Obesidad de inicio precoz, sobre todo asociada a resistencia insulínica (RI) e hiperinsulinismo; 2) bajo peso al nacer con recuperación postnatal rápida y exagerada del peso bajo al nacer; 3) desarrollo de pubarquia precoz (aparición de vello pubiano antes de los ocho años) y; 3) pubertad adelantada o precoz (tratada en otro escrito previo)

Diagnostico establecido.

En las guías del último consenso internacional realizado por «The Endocrine Society Clinical Practice» se acordó que el diagnóstico de SOP debe estar basado en la presencia de dos criterios clínicos necesarios, junto con las situaciones necesarias para establecer el diagnóstico, a saber:

1) Los Criterios necesarios. Son dos: 1) la presencia de hipeandrogenismo clínico y/o bioquímico (descartando otras causas de hipeandrogenismo) y; 2) la presencia de irregularidades menstruales (oligomenorrea, amenorrea, reglas variables anormales y/o sangrado uterino disfuncional persistentes, a los dos años tras la menarquia)

2) Las situaciones necesarias para establecer el diagnostico. Tambien son dos: 1) Deben haber pasado 2 años desde la menarquia y 2) se deben descartar otras etiologías causantes de hiperandrogenismo como son: la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica y otros trastornos virilizantes

Pueden ayudar al diagnóstico ciertos síntomas considerados criterios adicionales: 1) Ovarios poliquísticos que en presencia de los dos criterios necesarios no son requeridos par realizar el diagnostico y 2) Acné quístico grave

Criterios no necesarios. Pueden sugerir el SOP, pero no se emplean en el diagnóstico, como: Obesidad, Acantosis nigricans Resistencia a la insulina, Hiperinsulinismo, pero no son criterios diagnósticos.

Diagnóstico diferencial de SOP.

Como hemos señalado, para poder establecer el diagnóstico de SOP, es preciso excluir otras causas de exceso de andrógenos y amenorrea, que pueden confundirse con dicho síndrome, como son: 1) Las formas no clásicas de hiperplasia suprarrenal. Es el diagnóstico diferencial más frecuente que se confirma o descarta mediante la determinación de 17-hidroxiprogesterona basal y tras estimulo con ACTH. 2) El hipotiroidismo que se descarta mediante TSH y T4 libre. 3) La hiperprolactinemia mediante prolactina que en normales es < 20 ng/ml. 4) El tumor adrenal secretor de andrógenos: mediante técnicas de imagen. 5) El síndrome de Cushing. Descartado mediante un cortisol basal o tras inhibición con 1 mg de dexametasona nocturno y determinacion del cortisol basal al día siguiente. 6) La acromegalia mediante la determinación de IGF-1.

La evaluación inicial ante sospecha fundada.

Debe incluir las determinaciones de: 1) Prueba de embarazo en adolescentes sexualmente activas con amenorrea. 2) Determinación de LH y FSH. 3) detrminacion de la Testosterona total: Se consideran como niveles elevados > 55 ng/dl (su determinación debe realizarse de 8-10 de la mañana y en fase folicular). la Testosterona libre es el marcador más sensible. 4) la determinación de la Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) y de la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), esta última debe ser medida a primera hora de la mañana, y valores a las 8 a.m. superiores a 200 ng/dl (6,0 nmol/l) son sugestivos de hiperplasia suprarrenal de presentación tardía, aunque también puede ser compatible con la ovulación reciente o el hiperandrogenismo tumoral. 5) Otras determinaciones endocrinas: T4 libre y TSH, Cortisol urinario, Factor de crecimiento semejante a la insulina número 1 (IFG-1) Prolactina. 6) Ecografía pélvica: no es preciso la realización para el diagnóstico de SOP en la adolescente. Sin embargo, algunos autores recomiendan su realización ante una adolescente con síntomas anovulatorios e hipeandrogenismo, por ser de utilidad para descartar una patología subyacente, como los tumores secretores de andrógenos. 7) Si presenta obesidad, hay que valorar el perfil lipídico, función hepática, HbA1c y sobrecarga oral de glucosa para descartar alteraciones de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2.

Tratamiento

Puede ser higiénico dietético, dermatológico y medicamentoso estos últimos son función del medico y solo lo mencionaremos

1. Cambios en el estilo de vida. La pérdida de peso mediante dieta hipocalórica y aumento del ejercicio físico se recomiendan como la terapia de primera línea en las adolescentes con sobrepeso u obesidad, hasta conseguir un índice de masa corporal entre el 24 y 25 Kg/altura en metros. Ambas acciones disminuyen los niveles de andrógenos frenando los síntomas del hiperandrogenismo y normalizan los ciclos menstruales.

2. Medidas cosméticas. Comprenden las dos siguientes: 1) Tratamiento físico del hirsutismo. Serán aplicados a la piel la decoloración, la depilación, la electrolisis y el láser. Este último se recomienda como tratamiento de primera línea del hirsutismo, ya que es el único que ha demostrado eficacia en la eliminación del vello. Los estudios disponibles muestran que la técnica del diodo y la alexandrita ofrecen la mayor tasa de éxito. 2)El clorhidrato de eflornitina tópica, un inhibidor de la enzima ornitina-decarboxilasa implicada en la diferenciación y crecimiento del folículo piloso, produce una reducción del vello facial (a las 4-8 semanas siguientes de su inicio), en el 70% de las tratadas. Aplicar una capa fina 2 veces al día. No se debe lavar la cara en cuatro horas. Se deben esperar 5 minutos después de la depilación para aplicarla. Puede usarse con cosméticos, pero no se aplicarán hasta que la crema esté seca Puede irritar y producir sensación de picazón y quemazón, así como aumentar el acné. Los efectos se notarán después de 4 a 8 semanas. (nombre comercial, vaniqa; crema al 11,5% tubo de 30 gramos)

3. Medicacion.

Este apartado es exclusivamente medico. Se recomendarán fármacos solo cuando este indicados. Se pueden utilizar, según las recomendaciones las siguientes: vaquina tópica, anticonceptivos orales, metformina, espiromolactona y medicacion antiandrogenica.

Conclusión final: en las jóvenes con SOP recomendaremos:

1)Dieta de estilo mediterráneo. Se favorecerá la toma de aceite virgen de oliva, verdura, fruta, hortalizas, cereales integrales y legumbres, pescado, pollo y pavo y se evitará la toma de carnes rojas, leche entera y sus derivados.

2) Ejercicio al menos moderado (caminar 5,5-6 kilómetros en 1 hora, cinco días a la semana), medidas cosméticas (fundamentalmente laserterapia).

3) Medicamentos cuando estén indicados como: 1) Aplicación diaria de capas muy finas de vaniqa 2) Anticonceptivos orales combinados (yasmin), 3) Espironolactona y metformina. 4) Antiandrógenos Se recomendarán, ocasionalmente, cuando continúan elevados tras las medidas anteriores

Concepto.

Denominamos dietas saludables a los tipos de dieta que han demostrado, en la población general, disminuir la frecuencia de los factores de riesgo cardiometabólicos, las enfermedades cardiovasculares (ECV), el desarrollo de algunos canceres y la perdida de densidad mineral ósea. Otras dietas benefician a pacientes con patologías determinadas (insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, diabetes, osteoporosis, etc.) y las denominamos dietas terapéuticas que son estudiadas en otro apartado.

Breve recuerdo histórico.

Los primeros datos que soportaron el beneficio sobre la salud de las dietas derivaron de los estudios pioneros en Esquimales. demostraron que la toma incrementada de pescado azul, rico en ácidos grasos poliinsaturados, se asociaba a disminución del riesgo coronario, tanto en hombres (1), como en mujeres (2). Posteriormente, en la población occidental, también han demostrado beneficios sanitarios otras dietas como son: 1) la dieta mediterránea, 2) la dieta mediterránea enriquecida de ácido linolénico o en nueces y 3) la dieta DAHS contra la hipertensión, de perfil similar a la mediterránea. Por consiguiente, a todas ellas se las considera dietas saludables.

1.- La dieta mediterránea.

Este tipo especial de dieta fue acuñada tras los resultados encontrados en el estudio de los Siete Países (3), iniciado en el año 1950 por Ancel Keys. Este estudio demostró (en contra de lo que se pensaba entonces) que los cretenses, a pesar de su dieta con alto contenido en grasa, tenían una tasa más baja de cardiopatía isquémica, un número menor de ciertos canceres y una esperanza de vida más prolongada que los países del norte de Europa, los cuales consumían una dieta con menor cantidad de grasas. Por consiguiente, se consideró que la dieta cretense era una dieta saludable y por su localización geográfica se denominó dieta mediterránea.

Trichopoulos y colaboradores (4), en 22.046 sujetos de la población griega, demostraron no sólo la eficacia de la dieta mediterránea, sino que a mayor cumplimiento menor mortalidad cardiovascular. Determinaron la adherencia a la dieta mediterránea, utilizando una escala de medida, del 1 al nueve, según el numero de alimentos beneficiosos que tomaran o perjudiciales que no tomaran. Específicamente encontraron que cada incremento en dos puntos en el cumplimiento (toma de dos grupos de alimentos beneficiosos) se asocia con una reducción del riesgo de mortalidad total en un 25%. También encontraron reducción de la mortalidad por ECV y cáncer.

Características de la dieta mediterránea

Los autores anteriores dejaron claro que la dieta mediterránea no es una dieta única, sino que puede considerarse mediterránea toda dieta que reúne una serie de características, como son: 1) Consumo abundante de plantas (frutas, vegetales, cereales completos, nueces y legumbres); 2) Consumo de aceite de oliva virgen como fundamental fuente de grasa; 3) Consumo moderado de pescado blanco y ocasionalmente azul; 4) Consumo de pollo, pavo y carne de caza; 5) Restricción de consumo de carne roja, leche entera y sus derivados y 6) Consumo moderado de vino con las comidas, en aquellos sin antecedentes de alcoholismo, cáncer ni enfermedad hepática. mas adelante Willet y colaboradores (5), basándose en los datos anteriores, establecieron una pirámide alimentaria (hoy muy popular) que contemplaba los beneficios de la dieta con dichas características.

2.- Las dietas mediterráneas enriquecidas

2.1. Enriquecida con ácido linoleico.

Fue la dieta empleada en el Lyon Diet Heart Study (6) que fue ideada para imitar la toma beneficiosa de ácidos omega n-3 de los esquimales. los autores aleatorizaron 605 pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM) para recibir una dieta de estilo Mediterráneo reforzada con mantequilla y cremas con aceite de canola (rico en acido alfa-linoleico), o bien una dieta control (similar al estadio 1 de la American Heart Association). Tras 27 meses de control los resultados fueron: reducción de la tasa de eventos coronarios en el 73% y la tasa de mortalidad en el 70%, que demostró el beneficio de este tipo de dieta. En realidad, este estudio fue el primer soporte científico de los beneficios de la dieta mediterránea enriquecida con ácidos poliinsaturados. El ácido alfa-linoleico es una forma de ácidos poliinsaturado omega-3 derivado de aceites de las plantas (el aceite de canola, de linaza (lino) y soja) y de los frutos secos como las nueces. Su beneficio se debe a que, en el organismo, puede convertirse en acido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) que como ha sido demostrado, protegen de la ECV y de las arritmias (7)

Años más tarde, un estudio realizado en la india (8) incluyo 1.000 pacientes, con y sin infarto previo, que se aleatorizaron para recibir una dieta mediterránea enriquecida en acido linoleico, o bien la dieta de atapa 1 de la Americam Heart Association (AHA. El grupo de dieta mediterránea enriquecida tubo menos eventos cardiacos (P<=0,001) e infartos no fatales (p < 0,001) que él grupo de la dieta de la AHA. Además, ambos grupos demostraron disminución del colesterol y otros factores de riesgo, aunque fueron mayores en el grupo de dieta mediterránea. Por tanto, extendió el beneficio de esta dieta a la prevención primaria de los eventos cardiovasculares y a países orientales

En otros ensayos la dieta mediterránea comparada con dietas controles e ha demostrado que asocia reducción de peso corporal discretamente mayor (9) que las dietas control. De todas formas, su mayor beneficio se relaciona con la disminución de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular, como en los estudios previos.

El beneficio cardiovascular de la dieta mediterránea no se puede justificar por un factor dietético aislado, pero gran parte de su beneficio se ha asociado a la ingesta aumentada de ácidos grasos monoinsaturados del aceite de oliva y poliinsaturados omega 3 (N3 FA) que incluyen el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el docosahexaenoico (DHA) y se encuentran principalmente en pescados como el salmón, caballa, arenque y trucha, muy recomendados en este tipo de dieta (10, 11). Por tanto, estos se pueden considerar beneficiosos.

2.2.- Enriquecidas con ácidos grasos omega- 3.

2.2.1. Prevención cardiovascular primaria.

El mayor estudio sobre el beneficio de los suplementos del aceite de pescado fue el GISSI-Prevenzione trial (12). Los autores siguieron 11,234 sujetos durante 42 meses. Aleatorizaron los pacientes en cuatro grupos: grupo 1 placebo, grupos 2, suplementos de aceite de pescado equivalente a 1gr de EPA/DHA por día, grupo vitamina E, 300 mg día y grupo cuatro, ambos suplementos. Los investigadores no encontraron beneficios de la vitamina E sobre la ECV. En el grupo experimental se observó 20% de reducción en el punto primarios de evaluación (muerte cardiaca, IAM e Ictus no fatales) a los 3,5 años. El mayor beneficio fue en la muerte cardiaca súbita que se redujo en el 35-45%.

En el año 2.002, Hu y colegas (14) publicaron un meta-análisis de los estudios dietéticos de prevención primaria cardiovascular realizados hasta entonces y encontraron que tres estrategias son efectivas en prevenir la cardiopatía isquémica: 1) substituir los ácidos saturados en posición trans (hidrogenados, generalmente industriales) por ácidos grasos insaturados naturales; 2) incrementar el consumo de ácidos grasos omega -3 de pescados azules o plantas y; 3) consumir dietas altas en frutas, vegetales, nueces y grano completo, en vez de refinado.

2.2.2. Prevención cardiovascular secundaria.

Múltiples estudios de calidad científica han demostrado un claro beneficio de la dieta mediterránea en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular. Los principales son:

Burr y colaboradores realizaron el estudio de dieta y aparición de re-infarto (DART) (15). Los autores siguieron 2.000 hombres que habían tenido un infarto durante dos años. Fueron divididos en cuatro grupos dietéticos: uno para realizar una dieta según las recomendaciones de la AHA. Otro se le recomendó consumir pescado dos veces en semana (total 330 gr) para alcanzar un consumo aproximado de 25 gramos de EPA semanales. El tercer grupo se le recomendó tomar fibra 18 gramos al día y el cuarto grupo no tuvo ningún tipo de recomendación (placebo). Cuando se compararon los cuatro grupos el grupo que consumió pescado demostró una reducción del 29% en la mortalidad comparado con el grupo control. También el número de IAM fue menor en el grupo de pescado.

De Lorgeril y colaboradores informaron los resultados del Lyon Diet Heart Study (16) en el que incluyeron 605 pacientes que habían sufrido un infarto previo y los siguieron durante 46 meses. Los aleatorizaron en dos grupos: el grupo de intervención se le aconsejo tomar más pescado, más fruta y vegetales y usar margarina rica en ALA y el grupo control al que se le aconsejo seguir una dieta prudente. Hubo un 66% menos del primer punto de evaluación (IAM no fatal y muerte cardiovascular) en el grupo de intervención. También disminuyo el punto secundario (Angina Inestable, ictus y embolismos periféricos y pulmonares). Un dato importante fue que cuatro años después muchos de los pacientes continuaron cumpliendo la dieta experimental.

3. Dieta mediterránea y peso corporal.

Desgraciadamente estos estudios no proporcionan datos sobre el peso de los sujetos, por lo que no pueden concluir su efecto sobre la obesidad. sin embargo, Parin y colaboradores (17) señalan que los pacientes que se incluyen en dieta de perfil mediterráneo pierden más peso, descienden los niveles de PCR, disminuyen la resistencia a la insulina, tienen niveles más bajos de colesterol y triglicéridos y tienen niveles más elevados de HDL-c, así como una prevalencia menor de síndrome metabólico, que los incluidos en dietas de perfil no mediterráneo.

El hallazgo previo de que el mayor beneficio de los ácidos omega-3 fue la disminución de la mortalidad súbita  fue encontrado cuatro años más tarde por Albert y colaboradores (18) en un nuevo estudio.

Conclusión: Los estudios demuestran que la dieta mediterránea, sobre todo enriquecida con ácidos mono y poliinsaturados, tanto en prevención primaria como secundaria se asocian a tasas disminuidas de muerte cardiaca, ECV y de mortalidad total. Hu y villet (12) incluso señalan tres estrategias dietéticas eficaces para prevenir la ECV.

4.- Dietas enriquecidas con nueces o aceite virgen.

Estruch y colaboradores (19) en un estudio multicéntrico español incluyeron 7.447 participantes de 55 a 80años (57% mujeres) con riesgo cardiovascular alto, sin eventos cardiovasculares previos y los aleatorizaron para una de las tres dietas siguientes: dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen, dieta mediterránea suplementada con nueces y dieta control (cuya única recomendación fue reducir la grasa). El punto primario de evaluación fue la aparición de eventos cardiovasculares mayores (infarto, ictus) o muerte por causa cardiovascular. Tras un control medio de 4,8 años se interrumpió el estudio en base al análisis preliminar especificado.  Los resultados se informaron en 2013. 1) un primer evento ocurrió en 288 del total de participantes. De ellos 96 (3,8%) ocurrieron en el grupo de aceite virgen; 83 (3,4%) en el grupo de nueces; y 109 (4,4%) en el grupo control. En el análisis según la intención de tratar, tras ajustes pertinentes, la Razón de Hazar del grupo enriquecido en aceite fue 0,69 (0,53 a 0,91) y del 0,72 (0,54 a 0,95) para el grupo enriquecido en nueces, cuando ambos se compararon con el grupo control. La conclusión fue que la incidencia de ECV mayores en personas de alto riesgo fueron menores en la dieta mediterránea enriquecida con aceite de oliva virgen o nueces que en una dita control baja en grasas.  

Otros autores como Hu y colaboradores (20) han extendido el beneficio en prevención primaria de la toma de ácidos grasos poliinsaturados a mujeres y a los pacientes de edad avanzada (21), demostrando una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares de esta medida.

5.- La dieta saludable para hipertensos

5.1. Dieta DASH para el control de la hipertensión.

Esta dieta (Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) (22), al igual que la mediterránea, recomienda: 1) la toma elevada de fruta y vegetales, leche baja en grasas (desnatada), grano completo, nueces, pescado y pollo y 2) la toma reducida de grasas totales y saturadas, carne roja, dulces y bebidas edulcoradas. El resultado de estas recomendaciones es una ingesta elevada en potasio, calcio, magnesio y fibra. Esta dieta ha demostrado beneficio pues desciende las cifras de tensión arterial (TA), pero los datos de su influencia sobre la pérdida de peso y otros parámetros son escasos.

El trabajo original con la dieta DASH incluyo 459 pacientes con TAS >160 mm Hg y TAD entre 80 y 95 mm Hg. Tras 3 semanas de lavado, consistente en realizar una dieta consistente en toma baja de frutas y vegetales, leche entera y sus derivados y con un contenido de 37% de las calorías derivadas de las grasas, los pacientes fueron aleatorizados, durante 8 semanas, en tres grupos: 1) dieta control, 2) dieta rica en frutas y vegetales y 3) dieta DASH. La población incluida fue heterogénea; la mitad fueron mujeres, el 60% fueron americanos africanos, el 37% tenían ingresos menores de 30.000 al año. Los resultados fueron: 1) La dieta DASH redujo la TAS 5 mm Hg y la TAD 3,3 mm Hg, comparada con la dieta control y 2) Los análisis por subgrupos demostraron que la reducción tensional mayor ocurrió en los hipertensos y en los americanos africanos; 3) La dieta DASH redujo la tensión arterial a pesar de no ser baja en sodio, una medida recomendada para esta situación. las limitaciones del estudio fueron que la dieta fue realizada en lugares de control preparadas para el sujeto, por tanto, su aplicación a la población general puede estar limitada

5.2. Estudio de la dieta DASH-sodio.

El fundamento del estudio DASH fue la publicación previa de un metaanálisis de 56 estudios que incluyó más de 3.500 pacientes que no encontró beneficio de la restricción sódica para los pacientes hipertensos (una recomendación previamente universal) y solo la recomendó en pacientes ancianos (23). Por consiguiente, se realizó el estudio de la dieta DASH-sodio (24) para investigar la eficacia de la restricción de sodio para descender la TA. Este estudio incluyo 412 pacientes que se aleatorizaron en dos grupos para recibir una dieta tipo DASH o una dieta control, durante 90 días. Además, en cada grupo, los incluidos se aleatorizaron para recibir 3 clases de dieta: alta en sodio (3,5 gramos día) intermedia en sodio (2,5 gramos día) y baja en sodio (1,2 gramos día). Los resultados fueron: 1) en el grupo control cuanto mayor fue la reducción de la ingesta de sodio mayor fue la reducción de la TA: 2) En el grupo en dieta DASH también se dio la relación dosis respuesta señalada, pero el efecto de la reducción de sodio sobre la TA fue menor que en el grupo control. De hecho, la diferencia solo fue significativa entre los grupos de baja y alta toma de sodio, pero no hubo diferencias significativas entre la toma alta e intermedia de sodio; 3) el grupo de la dieta DASH desciende la TAS 5,5 mm Hg y la diastólica 3,3 mm Hg.

Conclusión final: la búsqueda del método óptimo para encontrar una dieta que permita perder peso y mantener la salud cardiovascular continua, ya que los resultados de los estudios realizados son controvertidos. Sin embargo, algunos puntos pueden ser relevantes:

• La dieta mediterránea (baja en carbohidratos y grasas saturadas) puede tener un efecto favorable sobre los factores de riesgo cardiometabólicos (FRCM) y sobre los eventos cardiovasculares, aunque son desconocidos sus efectos a largo plazo sobre los mismos. además, puede producir pérdida de peso, discretamente mayor que las dietas bajas en grasas.
• Se recomienda como perfil mediterráneo el consumo abundante de frutas, vegetales, legumbres, cereales (integrales antes que refinados) aceite de oliva virgen y pescado y carnes blancas (grasas mono y poli-insaturadas) y restringir la toma de carnes rojas (buey, vaca, cordero y cerdo) y de leche entera y sus derivados.
• El beneficio mayor de la dieta enriquecida con ácidos grasos omega-3 es la disminución de la mortalidad por muerte súbita.
• El enriquecimiento de la dieta mediterránea con nueces puede descender los episodios cardiovasculares
• Las calorías ingeridas con la dieta son más importantes que el tipo de aliento tomado en la dieta
• La dieta DASH desciende las cifras de TA y probablemente las complicaciones cardiovasculares.
• Dichas dietas pueden disminuir el peso y debemos enfatizar su uso

Introducción.

Los nuevos fármacos contra la obesidad son de dos tipos: 1) los agonistas de los receptores de las incretinas, que pueden ser únicos y dobles, y 2) los agonistas dobles de incretinas asociados a los agonistas de los receptores del glucagón (aun no comercialiazados). Naturalmente, para entendernos, antes de considerar dichos fármacos, creemos imprescindible revisar primero lo que son el efecto incretínico, las incretinas y el glucagón.

El efecto incretínico.

Investigando la secreción de insulina, tras la administración de glucosa oral e intravenosa, se observo que la concentración de insulina en sangre alcanzada tras la administración de glucosa oral era mayor que la alcanzada administrando la cantidad de glucosa por vía intravenosa necesaria para conseguir niveles sanguíneos de glucosa (glucemias) similares a las alcanzadas mediante la glucosa oral. A este efecto, de mayor secreción de insulina con la administración oral de glucosa se le denomino efecto incretínico y , de inmediato, se sospecho que seria debido a que la glucosa oral produciría algún factor favorecedor de la liberación de insulina por las células beta del páncreas. A estos posibles factores se les denomino incretinas.

Las incretinas.

Se denominan así a dos hormonas peptídicas segregadas por las células del intestino delgado en respuesta a la ingesta de alimentos que son responsables del efecto incretínico señalado. Dichas hormonas son el Peptido-1 similar al glucagón (cuyo acrónimo inglés es GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucemia (de acrónimo inglés GIP). Ambas hormonas ejercen su acción uniéndose a sus receptores específicos situados en varias células orgánicas, como las pancreáticas, las del tracto gastrointestinal, el corazón, el pulmón, el riñón y el cerebro.

El Péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1).

Es un péptido segregado por las células parietales del intestino delgado tras la ingesta alimentaria que, uniéndose a sus múltiples receptores específicos (receptores GPL-1) celulares en los tejidos previamente señalados, desarrollan funciones variadas.

La función incretínica del GLP-1.

Esta función fue la primera y mejor conocida de esta hormona. El GLP-1 uniéndose a sus receptores GLP-1 de las células beta pancreáticas aumentan la secreción de insulina y uniéndose a los receptores de las células alfa disminuyen la secreción de glucagón. Estos efectos hacian probable su eficacia en el tratamiento en la Diabetes tipo 2, un padecimiento que asocian una reducción de la secreción postprandial de los GLP-1. Sin embargo, en los ensayos terapéuticos realizados el GLP-1 se destruia en 1-2 minutos por la acción de dipeptidil dipeptidasa impidiendo su eficacia terapéutica. El problema se soluciono por dos caminos; buscando inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DDP) o sintetizando agonistas de los receptores de GLP-1 de vida media larga que mantuvieran su eficacia.

Una vez sintetizados, se realizaron los ensayos clínicos que compararon, en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, la administración de forma aleatorizada de agonistas de los receptores de GLP-1 , o bien de inhibidores de la enzima DDP contra placebo. los estudios confirmaron el efecto hipoglucemiante de ambos, con descensos similares de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) que oscilo entre el 1 y 2%. Por consiguiente, Dicho efecto terapéutico quedo confirmado.

Otros efectos de los GLP -1

Los ensayos realizados en pacientes diabéticos demostraron que en el grupo tratado se producía pérdida de peso significativa, cuando se comparó con la del grupo placebo. Este segundo efecto fue relacionado con la constatación de otras funciones no incretínicas de los agonistas de los receptores del GLP-1, como son: disminución de la ingesta alimentaria, promover la saciedad temprana, cambiar la selección de alimentos de la dieta y retrasar el vaciamiento gástrico (aunque su mecanismo fue pobremente conocido). Este hallazgo, no observado con los inhibidores de la DDP, elevó la probabilidad de que los agonistas de los receptores GLP-1 fueran eficaces en el tratamiento de la obesidad. Ha sido demostrado que los agonistas de los receptores GLP-1 son en la actualidad las mejores drogas adelgazantes.

El péptido insulinotrópico dependiente de la glucemia (GIP).

El GIP se produce en las células K del intestino delgado tras la ingesta alimentaria y, una vez producido, se une a sus receptores específicos situados en las células pancreáticas beta y alfa, en el tejido adiposo visceral y subcutáneo, el hueso y el corazón. En el estado postprandial el GIP se segrega junto con el péptido GLP-1 y ambos ejercen sus funciones.

Las funciones del GIP.

El GIP actúa de forma aditiva con el GLP-1 para aumentar la secreción de insulina (efecto incretínico), incrementando su efecto hipoglucemiante. Sin embargo, el efecto del GIP sobre el glucagón es diferente del GLP-1 y depende de la glucemia; en el estado hipoglucémico y euglucemico el GIP aumenta la actividad del glucagón, evitando la posible hipoglucemia del GLP-1. Ademas, tiene otras funciones que fueron investigadas específicamente en el siguiente estudio clínico.

Estudio clínico con GIP.

Incluyó 10 sujetos varones de 23 años de edad media, con indice de masa corporal (IMC) medio de 23 y hemoglobina glicosilada (HbA1c) media de 5,5% en los que se estudiaron las funciones del GIP. A dicho fin, a los participantes se les administró durante 90 minutos: suero salino, o bien dosis fisiológicas de GIP, en tres situaciones metabólicas distintas (hipoglucemia de ayuno, normoglucemia o hiperglucemia). Los efectos del GIP variaron según el estado glucémico:

1) Durante la hipoglucemia, en los primeros 30 minutos, la infusión de GIP produjo una secreción mayor de glucagón que la de suero salino (P < 0,008), pero con picos fueron similares después de 60 minutos

2) Durante la normoglucemia la infusión de GIP produjo respuestas de glucagón más prolongadas (P < 0.005) que el suero salino.

3) Durante la hiperglucemia se observaron dos respuestas de la administracion del GIP: 1) supresion del glucagón plasmático comparables en ambos grupos (P = 0.26) y 2) elevación de la secreción de insulina más del doble (p< 0,0001) que la observada en el grupo del suero, contribuyendo al efecto hipoglucemiante.

Estos resultados sugieren un papel hipoglucemiante de los GIP, asociados a los GLP-1 en caso de hiperglucemia y su utilidad en el tratamiento de la diabetes. No se estudio su repercusión sobre el peso. Sin embargo, estudios recientes indican su poder aditivo al de los agonistas de los receptores GLP-1 en la perdida de peso, cuando son administrados juntos.

Los agonistas de los receptores del glucagón.

El glucagón no es una incretina y su efecto mejor conocido es debido a su liberación por las células alfa del páncreas durante la hipoglucemia, lo cual aumenta la concentración de glucosa en sangre y evitar los problemas asociados a dicha alteración. Por consiguiente, añadir un activador del receptor del glucagón a los activadores de los receptores de incretinas (GLP-1 y GIP) para disminuir la glucemia puede parecer inoportuno, aunque como hemos señalado, en situaciones de hiperglucemia puede aumentar al secreción de insulina aportando algún beneficio.

Sin embargo, para aumentar la pérdida de peso, su administración junto con los agonistas de las incretinas puede ser adecuada, ya que el glucagón además de su efecto hiperglucemiante ante la hipoglucemia, asocia también otras funciones como son: 1) efectos catabólicos potentes como es estimular la lipolisis del tejido adiposo, 2) reducir la toma de alimentos y retrasar el vaciamiento gástrico y 3) incrementa el gasto energético. todos estos efectos ayudaran a perder peso. Esto soporta la mayor eficacia de los agonistas de receptores triples en la perdida de peso. Actualmente están siendo ensayados con buenos resultados.

Los agonistas de los receptores del GLP-1 y GIP.

Están comercializados y recomendados para conseguir perdida de peso cinco fármacos agonistas de los receptores de GLP-1: exenetida, liraglutida, abiglutida, dalaglutida, semiglutida y uno agonista doble de los GLP-1 y GIP, la tirzapatida. Los tres primeros son de administración subcutánea diaria y los tres últimos de administración semanal. Todas ellas, ha demostrado tener triple eficacia: 1) hipoglucemiante; disminuyen significativamente la HbA1c y la glucemia basal; 2) adelgazante; disminuyen significativamente el peso corporal, retrasando el vaciamiento gástrico y aumentando la saciedad y 3) disminuye la TA y tiene algún efecto beneficioso sobre los lípidos sanguíneos.

Indicaciones de los fármacos agonistas de receptores GLP-1 y GIP.

1.- Indicaciones para el control glucémico

Las guías no recomiendan prescribir los agonistas de receptores de GLP-1 en la terapéutica inicial de los pacientes diabéticos tipo 2, aunque aconsejan la adicción temprana de dichos fármacos en los diabéticos con enfermedad cardiovascular previa o afectación renal, por ser beneficiosos en ambas situaciones. También se recomienda prescribir agonistas GLP1 en los diabéticos con mal control glucémico a pesar de cumplir los regímenes higiénico-dietéticos apropiado y los antidiabéticos orales.

Cuando se utilicen tendremos en cuenta que:

1.- No deben combinarse con los inhibidores de la DPP-4, pues no parecen tener efectos aditivos sobre el descenso de la glucemia.

2.- Existen pocos ensayos de su uso con Inhibidores de los receptores renales SGLT-2 y los disponibles son cortos y limitados al control de la HbA1c. En los ensayos realizados con estos inhibidores el 15 % tomaban agonistas de los receptores de GLP1 y el número de enfermedades cardiovasculares (ECV) fue similar al que presentaron los pacientes que no los tomaban. Aunque algunas guías recomiendan dicha asociación no existen datos de eficacia aditiva y el coste es elevado.

3.- Los agonistas GLP-1 pueden combinarse con insulina. La eficacia de la combinación de ambos medicamentos, comparada con placebo, permiten reducir las dosis de insulina y el número de hipoglucemia, alcanzan mejor las dianas terapéuticas y tienen menor ganancia de peso. De todas formas, los datos son escasos.

Síntesis de los ensayos clínicos comparativos

No existen ensayos clínicos comparando los efectos de los diferentes agonistas de los receptores GLP-1 sobre su eficacia de los aspectos evolutivos importantes, como son: complicaciones diabéticas, calidad de vida de los pacientes y su mortalidad. Los estudios se han centrado en dos problemas: 1) la eficacia en el control glucémico como punto de evaluación primario y 2) la eficacia en la pérdida de peso como punto secundario. Han sido realizados dos tipos de estudios unos comparan los GLP-1 de actuación corta con los de acción prolongada y otros comparan los GLP-1 de actuación prolongada entre sí. Todos ellos han demostrado su eficacia en el control glucémico y la perdida de peso, pero con claras diferencias en este segundo punto.

2.- Indicaciones para el tratamiento de la obesidad.

Los agonistas de los receptores incretínicos, únicos y dobles, han sido ensayados sólo en obesos con IMC > 30 y pacientes con sobrepeso (IMC > 27) que asocien alteraciones metabólicas que no responden a medidas higiénico dietéticas. Por tanto, no deben emplearse en pacientes que no cumplan dichos criterios. Y solo se prescribirán si se han descartado sus contraindicaciones como los antecedentes de cáncer tiroideo o pancreatitis.

Eficacia para perder peso

Todos los GLP-1 producen perdida de peso significativa, pero este efecto es mayor en unos que en otros. El mejor resultado con respecto a la perdida de peso ha sido para la semaglutida (a dosis de 1 mg semanal) con pérdidas de eso medias de 6 kg, que son mayores que la conseguida con la exenetida semanal, pérdidas de 2 Kg, la dalagutida , perdidas de 3 Kg y la liraglutida  a dosis de 1,2 mg, pérdidas de 2 Kg y liraglutida a dosis de 1,8 mg, con perdidas de de 3 Kg. La semaglutida empleada a dosis de 2,4 mg semana procura aún mayor perdida de peso que a la dosis señalada en un estudio reciente.

Un agonista doble (GLP-1 mas GIP), la tirzepatida, produjo en un estudio reciente mas perdida de peso que la semaglutida (esta a dosis de 1 mg), pero las recomendaciones actuales de la semaglutida para la perdida de peso son de 2,4 mg. Sin embargo, esta comparación a dicha dosis no esta hecha, por tanto, la superioridad de la tirzepatida esta pendiente de confirmar.

Los efectos secundarios.

Los principales son las molestias digestiva (nauseas y vómitos) que son similares para todos los fármacos. Generalmente se observan en las fases de ascenso de dosis; son tolerables y suelen ceder en la mayoría de los casos. En algunos estudios se ha señalado elevación de las transaminasas y pancreatitis aguda. Por tanto, se solicitaran análisis para descartarlas que incluyan transaminasas y amilasa y lipasa. Estan contraindicados en los sujetos con antecedentes de cáncer de tiroides o pancreatitis

Conclusión.

Ante lo señalado nuestra elección terapéutica en los obesos es la semaglutida semanal, administrada por vía subcutánea, en dosis ascendente comenzando con 0,25 mg. Esta dosis se duplicara cada 4 semanas, hasta dosis de 1mg. Se considerara la eficacia a los tres meses y se suspenderá si no se demuestra eficacia (perdida de mas del 5% del peso basal). Siempre controlaremos los efectos secundarios y solicitaremos periódicamente transaminasas, amilasa y lipasa. Nuestra experiencia con dosis de semaglutida de 2,4 mg y con tirzepatida es nula, pues no están disponible en la farmacia.